不全心筋における微小血管障害の関与と心筋再生の試み-VEGF及びAngiopoietinの遺伝子発現機序とその制御に関する研究-

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10670620
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 岡本 洋 北海道大学, 医学部・附属病院, 講師 (50260394)
• 研究分担者: 藤井 聡 北海道大学, 医学部・附属病院, 講師 (90291228)
• キーワード: 不全心筋 / 微小血管障害 / VEGF / angiopoietin

研究概要

我々は、不全心筋の再構築過程に、心筋血流低下と分配の異常、ことに血管新生による毛細血管構築の破綻が心筋再構築を進展し心機能をさらに悪化させる機序を想定し、不全心筋においても血管新生療法の有用性が成立するかどうか明らかにすることを目的とし検討を行った。拡張型心筋症モデルハムスターでは、心不全期に心筋細胞密度が減少し、線維化組織容積が増大するとともに毛細血管密度が減少し、VEGFの遺伝子発現が抑制されていること、また、薬物治療により心筋線維化が抑制されるとともにVEGFの遺伝子発現、細静脈性毛細血管密度が回復することを観察した。平成11年度、我々はターゲットとなる遺伝子としてヒトangiopoietin1及び2遺伝子をVEGFとともに心筋へ導入することを計画した。従来、アデノウイルスによる遺伝子導入ではアデノウイルス自身が異物として認識される問題があった。我々は、T細胞のcostimulatory signalを抑制するため、AdexCTLA4Igを作製し、免疫学的寛容状態を誘導する手法を開発した。すでにAdexCTLA4Igのコンストラクトを作成し、LacZの発現延長を確認した。血管新生はVEGFにより内皮細胞が誘導され、促進因子angiopoietin1と抑制因子angiopoietin2とによって調節される。現在、VEGF、angiopoietin1、angiopoietin2それぞれ単独あるいは併用して遺伝子導入を試みている。また、血管構築の変化は従来の方法では捉えることが困難なため、放射光SPring8を用い新生血管を含む微小血管構築を解析中である。

研究成果

• [文献書誌] H.Kumamoto: "Effect of a new Ca^<2+> sensitizer,MCI-154, on Cardiac Function and Microvasculature in the Dilated Cardiovascular Hamster Heart"Am J Physiol 276 : H1117-H1123. 276. 1117-1123 (1999)
• [文献書誌] A.Sato: "Effect of chronic treatment with amlodipine on enhanced vascular contractility in cardiomyopathic hamsters"J Cardiobasc Pharmacol. 34. 124-131 (1999)
• [文献書誌] T. Ogawa: "Fibromuscular Dysphasia Involving coronary arteries"Angiology. 50. 153-156 (1999)
• [文献書誌] 岡本 洋: "心不全研究の進歩"循環器専門医. 7. 89-102 (1999)
• [文献書誌] H.Okamoto: "Management of Heart Failure"Asian Medical Journal. (in press). (2000)
• [文献書誌] 岡本 洋: "強心薬の使い方"日本医師会雑誌. 121. 1764-1769 (1999)
• [文献書誌] H.Okamoto: "Heart Failure : Frontiers in Cardiology"A.Kitabatake,S.Sasayama and G.Francis. 280 (2000)
• [文献書誌] 熊本 秀樹: "第3回心血管アポトーンス研究会記録集"日本アクセル-シュプリンガー出版. 100 (1999)