エンドセリン拮抗薬を用いた心不全に対する新治療法の開発のための分子薬理学的研究

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10670629
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 宮内 卓 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (60222329)
• 研究分担者: 後藤 勝年 筑波大学, 基礎医学系, 教授 (30012660)
• キーワード: エンドセリン / エンドセリン拮抗薬 / 心不全 / 分子生物学 / 薬理学

研究概要

血管内皮や心筋細胞で産生されるエンドセリン(ET)-1は、血管収縮作用を有すると伴に、心筋に対して細胞傷害作用や肥大作用を有する。本研究にて、慢性心不全(CHF)における内因性ET-1の病態生理的役割についてと、ET受容体拮抗薬の治療薬としての可能性について研究した。心不全モデル動物としては、左冠動脈を結紮して心筋梗塞を作成したラット(CHF群)を用いた。偽手術群には開胸手術のみを行った。手術3週後、ラットは心不全になっていた。この時期、左室(LV)でのET-1mRNA発現は、偽手術群よりCHF群にて著明に亢進しており、LVの組織ET-1レベル(ペプチドレベル)もCHF群で著明に増加していた。CHF群にET_A受容体拮抗薬であるBQ123([CHF+BQ123]群)または生食(Vehicle)([CHF+生食]群)を、偽手術群にも生食を、浸透圧ミニポンプにて12週間投与した。生存率は、[CHF+BQ123]群の方が[CHF+生食]群より著明に高かった。生存したラットでの検討にて、BQ123の投与はCHF群のLV+dP/dt maxの低下やLVEDPの上昇を改善することが示され、また、病理組織学的検討にて、BQ123の投与はCHF群の心臓リモデリングの進展を抑制することが示された。また、ET拮抗薬の投与は、CHFによる心筋の遺伝子発現(ANP・心筋小胞体Ca^<2+> ATPase遺伝子など)の変化を改善し、ゆえに心筋細胞に質的な改善をもたらすことが判明した。また、心不全によるうっ血肺の血管内皮でET-1の産生が亢進し、心不全による肺高血圧の進展にET-1が関与し、ET_A受容体拮抗薬がこの肺高血圧を改善するデータも得られた。以上より、内因性ET-1は心不全の進展に関与しており、ET拮抗薬が新治療薬になり得る可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Miyauchi T,et.al.: "Cloning of hamster prepro endothelin-1 cDNA and its expression in the heart" Journal of Cardiovascular Pharmacology. vol31. S298-S301 (1998)
• [文献書誌] Sakai S,Miyauchi T,et.al.: "Altered expression of isoforms of myosin heavry chain mRNA in the failing rat heart is ameliorayed by chronic trentment with an endothelin recepter antigorist" Journal of Cardiovascular Pharmacology. vol31. S302-S305 (1998)
• [文献書誌] Maeda S,Miyauchi T,et.al.: "Exercise causes tissne-Specific enhancement of endothelin-2 mRNA expression in internal organs" Journal of Applied Physiology. vol85 No2. 425-431 (1998)
• [文献書誌] Maeda S,Miyauchi T,et.al.: "Prolonged exercise causes an increase in endothelin-1 production in the heart in rats" American Journal of Physiology. vol275. H2105-H2112 (1998)
• [文献書誌] Kobayashi T,Miyauchi T,et al.: "Down-regulation of ET_B receptor,bnt not ET_o receptor,in congesting lung secondary to heart failure" Life Sciences. vol62 No.2. 185-193 (1998)
• [文献書誌] Sakai S,Miyauchi T,et.al.: "Distribution of endothelin-1 in the lung of rats with pulmonary hypertension of different etiology" International Journal of Angiology. vol7. 160-164 (1998)
• [文献書誌] 小林勉,宮内卓: "心不全を癒す" 女光堂(吉川純一,松崎益徳 編), 358 (1998)