心保護におけるアデノシン産生酵素リン酸化・活性化の分子メカニズムとその臨床的意義

1999 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 10670649
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 北風 政史 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (20294069)
• 研究分担者: 佐藤 洋 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (10294092) ; 葛谷 恒彦 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (80150340) ; 堀 正二 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20124779) ; 宮崎 純一 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (10200156) ; 松村 泰志 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (90252642) ; MINAMINO Tetsuo Osaka University Graduate School of Medicine, JSPS Research Fellow ; OHTSU Kin-ya Osaka University Graduate School of Medicine, Assistant Professor (20294051)
• 研究期間 (年度): 1998 – 1999
• キーワード: 心筋梗塞 / スタニング / 心筋保護 / アデノシン / アデノシン産生酵素 / カテコラミン / トランスジェニックマウス / 臨床試験

研究概要

当該研究者の過去の検討により、カテコラミンα1受容体刺激により、Protein Kinase C活性化を介して、アデノシン酸性酵素(ecto-5'-Nucleotidase)が活性化されることが見出されたことから、その知見を発展させるべく、1)アデノシン産生酵素が、アデノシン産生増加を介して心筋保護的に作用するか、2)如何なる因子がアデノシン産生酵素誘導・活性化を惹起するのか、3)サイトカインやカテコラミン等で誘導活性化されたアデノシン産生酵素は心保護的に作用するのか、の3点から検討した。
まず1)は、我々が行ったイヌ心筋梗塞モデルにて、心筋局所にアデノシンの前駆物質ATPを投与すると、すばやくアデノシンに代謝され、心筋梗塞サイズを縮小することが明らかとなった。また、今回アデノシン産生酵素の心筋過剰発現トランスジェニックマウスの作成に成功し、現在されを用いたアデノシン産生酵素の心筋保護作用についての分子生物学的検証を進めている。また、最終目標の一つである臨床での投与による比較研究を、COATstudyとして進行中で、その中間成績において有効である旨報告を行った。
次に2)は、AICAriboside、Na/H交換チャンネル阻害剤、ATP依存性Kチャンネル開口剤の投与で各々心筋でのアデノシン酸性酵素が活性化されることを見出し、実際にイヌ心筋梗塞モデルでそれらの投与が心筋梗塞サイズを縮小することを報告した。
更に3)は、上記の知見から間接的に証明された形だが、さらに直接的検討を加え、イヌ心筋梗塞・イヌ短時間虚血後スタニングモデルにて各々、ニコチン前投与によるニコチン感受性カテコラミン受容体刺激によって、心筋のα1受容体刺激・アデノシン産生酵素活性化・及び局所のアデノシンの増加を介して心筋保護作用(梗塞サイズ縮小効果及び心筋収縮回復効果)を発揮することを報告した(投稿中)。
以上より、アデノシン産生酵素-アデノシン系の心筋保護を中心とした基礎・臨床的知見が更に集積し、臨床応用への礎を更に強固としたと考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Kitakaze M, Asamura H, Takashima S et al.: "Nifedipine-induced coronary vasodiration in ischemic Hearts is attributable to bradykinin-and NO-dependent nechanisms in dogs"Circulation. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Minamoto T. Kitakaze M, Sanada S et al.: "Increased membrane and soluble P-selectin in atrial fibrillation"Circulation. 100. e86-e87 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kitakaze M: "It is the time to ask what adenosine can do for cardio protection in ischemic heart disease"International Medicine. 38. 305-306 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kitakaze M, Minamoto T, Node K, et al.: "Adenosine and Cardioprotection in the diseased Heart (Brief Review)"Jpn Circ J. 63. 231-243 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kitakaze M, Node K, Komamura K et al.: "Intracoronary administration of adenosine triphospate increases coronary blood flow attenuates the severity of myocardial ischemic injury in dogs"Cardiovascular Drugs and Therapy. 13. 407-414 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kitakaze M, Hori M, Takashima S et al.: "Beneficial effect of AICA riboside on myocardial stunnin in dogs"Jpn Circ J. 63. 542-553 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kitakaze M, Hori M.: "Heart Physiology and Pathophysiology"Nicholas Sperelakis, Yoshihisa Kurachi, Andre Terzic and Michael Cohen, Academic Press, San Diego (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kitakaze M, Minamoto T, Node K, et al.: "New Frontiers in Cardiology"Akita Kitabatake, Springer-Verlag, Tokyo (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Masafumi Kitakaze, Tetsuo Minamino, Koichi Node et al.: "Elevation of plasma adenosine levels may attenuate the severity of chronic heart failure."Cardiovascular Drugs and Therapy. 12. 307-309 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tetsuo Minamino, Masafumi Kitakaze, Yaushi Matsumura et al.: "Impacts of coronary risk factors on contributions of metabolic coronary vasodilation in humans."J. Am. Coll. Cardiol.. 31. 1274-1279 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tetsuo Minamino, Masafumi Kitakaze, Hiroshi Sato et al.: "Effects of ischemic preconditioning on contractile and metabolic dysfunction during coronary hypoperfusion in dogs."Am. J. Physiol. 43. H684-H693 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tetsuo Minamino, Masafumi Kitakaze, Hiroshi Asanuma et al.: "Endogenous adenosine inhibits P-selectin-dependent formation of coronary thrombi during hypoperfusion in dogs."J. Clin. Invest.. 101. 1643-1653 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Koichi Node, Masafumi Kitakaze et al.: "Increased release of nitric oxide in ischemic hearts after exercise in patients with effort angina."J Am Coll Cardiol. 32. 63-8 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tetsuo Minamino, Masafumi Kitakaze et al.: "Increased expression of P-selectin on platelets is a risk factor for silent cerebral infarction in patients with atrial fibrillation. Role of nitric oxide."Circulation. 98. 1721-1727 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tetsuo Minamino, Masafumi Kitakaze et al.: "Plasma adenosine levels and platelet activation in patients with atrial fibrillation."Am. J. Cardiol.. 83. 194-198 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kouichi Inoue, Hiroshi Ito, Masafumi Kitakaze et al.: "Antecedent angina pectoris restains development of right ventricular dysfunction and atrioventricular block in an inferior myocardial infarction : New Clinical insight of ischemic preconditioning."Am. J. Cardiol. 83. 159-163 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Masafumi Kitakaze, Masatsugu Hori: "Beneficial effects of AICA riboside on myocardial stunning in dogs : Role of enhancements of adenosine."Jpn Circ J. 63. 542-553 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Masafumi Kitakaze, Koichi Node, et al.: "Intracoronary administration of adenosine triphosphate increases coronary blood flow and attenuates the severity of myocardial ischemic injury in dogs."Cardiovascular Drugs and Therapy. 13. 407-414 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Masafumi Kitakaze and Masatsugu Hori.: "It is time to ask what adenosine can do for cardioprotection (Brief Review)."Heart and Vessels. 13. 211-228 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Masafumi Kitakaze, Tetsuo Minamino, Koichi Node: "Adenosine and Cardioprotection in the Diseased Heart (Brief Review)."Jpn Circ. J. 63. 231-243 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Masafumi Kitakaze.: "It is the time to ask what adenosine can do for cardioprotection in ischemic heart disease."Internal Medicine. 38. 305-306 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tetsuo Minamino, Masafumi Kitakaze et al.: "Increased membrane and soluble P-selectin in atrial fibrillation."Circulation. 100. e86-e87 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Masafumi Kitakaze, Hiroshi Asanuma et al.: "Nifedipine-induced coronary vasodilation in ischemic hearts is attributable to bradykinin-and NO-dependent mechanisms in dogs."Circulation. 101. 311-317 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より