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研究目的
ムコ多糖症に対する安全で有効な治療法の開発を目標として、本症の分子病態解析を行う。本研究においては特にsulfatase familyの構造と機能を明らかにし、さらにsulfatase欠損モデルマウスを作出して解析に供する。
研究結果
1. Sulfatase familyの構造と機能解析
(1) ムコ多糖症IV型はsulfatase familyの1つであるN-acetylgalactosamine-6S sulfatase(GALNS)欠損症である。ヒトsulfataseはアミノ酸配列の20-30%において高度に保存された領域を持つ。そしてこれまでにArylsulfataseAとN-acetylgalactosamine-4S sulfataseのX線構造解析がなされている。そこでhomology modeling法を用いてGALNS酵素の構造モデルを構築した。
(2) ムコ多糖症IV型患者のGALNS遺伝子変異を構造モデル上からその原因を解析すると、重症型では 1)hydrophobic coreやpackingの破壊、2)塩橋の除去、3)活性部位への影響が示唆された。軽症型では構造表面での変異が確認された。
2. Sulfatase欠損モデルマウスの作出
GALNS欠損モデルマウスを作出するにあたって、マウスGALNSゲノム解析を行い、全エクソン・イントロン境界領域の配列、プロモーター領域の配列、転写開始点を決定した。
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