2000 年度実績報告書

グルタミン酸受容体自己抗体による中枢神経系障害の早期診断・治療

研究課題

研究課題/領域番号	10670722
研究機関	東京大学
研究代表者	三品昌美東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80144351)
キーワード	グルタミン酸受容体ε2 / 自己抗体 / 小児慢性進行性持続性部分てんかん / エピトープ解析 / グルタミン酸受容体δ2
研究概要	1.グルタミン酸受容体ε2に対する自己抗体陽性症例の臨床特徴グルタミン酸受容体(GluR)の内のε2に対する自己抗体の高感度検出システムを確立し、小児慢性進行性持続性部分てんかん症例でスクリーニングを進めたところ8例中7例で陽性所見を得た。ウエスト症候詳15例、レノックス症候群9例、局在関連性てんかん9例と対照6例においてはGluRε2自己抗体は認めなかった。自己抗体はIgG/IgM型の自己抗体で、IgA型は見られなかった。一部の症例ではIgM型自己抗体からIgG型自己抗体へのスイッチが見られた。 2.グルタミン酸受容体ε2に対する自己抗体陽性症例のエピトープ解析グルタミン酸受容体ε2に対する自己抗体陽性となった小児慢性進行性持続性部分てんかん症例で、ε2分子のどの部位が抗原となっているのかを明らかにするため、大腸菌蛋白発現系(PEXシステムなど)を用いて、自己抗体の抗原認識部位を検討した。その結果、全例で、C末側の細胞内ドメインに対する自己抗体の形成が見られ、1例では病期が進むとN末に対する自己抗体も一過性に出現した。C末は、細胞内情報伝達に重要な部位であり、その部位に対する自己抗体がEPC発現に関与している可能性がある。 3.ε2以外のグルタミン酸受容体自己抗体検出システムの確立 δ2グルタミン酸受容体を発現するテトラサイクリンシステムレポーター遺伝子、トランスアクチベーター遺伝子を導入した細胞株にステイブルトランスフェクションし、発現したGluRδ2を抗原として患者血清中の自己抗体の有無を検索中である。 4.自己抗体陽性例での免疫学的早期治療の検討グルタミン酸受容体ε2自己抗体陽性の小児慢性進行性持続性部分てんかん症例のうち、四肢麻痺となっている進行例にてγ-グロブリン大量療法・ステロイド療法を試みた。現在のところ著しい効果は認めていない。

研究成果

(13件)

すべてその他

すべて文献書誌 (13件)

[文献書誌] Inoue,M. et al.: "Enhanced nociception by exogenous and endogenous substance P given into the spinal cord in mice lacking NR2A/ε1, an NMDA receptor subunit."Br.J.Pharmacol.. 129. 239-241 (2000)
[文献書誌] Mishina,M.: "Molecular diversity, structure, and function of glutamate receptor channels."Handbook of Experimental Pharmacology. 147. 393-414 (2000)
[文献書誌] Ito,I. et al.: "Input-specific targeting of NMDA receptor subtypes at mouse hippocampal CA3 pyramidal neuron synapses."Neuropharmacology. 39. 943-951 (2000)
[文献書誌] Minami,T. et al.: "Characterization of nociceptin/orphanin FG-induced pain responses in conscious mice : Neonatal capsaicin treatment and N-methyl-D-aspartate receptor GluRε subunit knockout mice."Neuroscience. 97. 133-142 (2000)
[文献書誌] Hironaka,K. et al.: "The protein-tyrosine phosphatase PTPMEG interacts with glutamate receptor δ2 and ε subunits."J.Biol.Chem.. 275. 16167-16173 (2000)
[文献書誌] Matsuda,I.and Mishina,M.: "Identification of a juxtamembrane segment of the glutamate receptor δ2 subunit required for the plasma membrane localization."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 275. 565-571 (2000)
[文献書誌] Nakamura,K. et al.: "Enhancement of hippocampal LTP, reference memory and sensorimotor gating in mutant mice lacking a telencephalon-specific cell adhesion molecule."Eur.J.Neurosci.. 13. 179-189 (2001)
[文献書誌] Nakazawa,T. et al.: "Characterization of Fyn-mediated tyrosine phosphorylation sites on GluRε2 (NR2B) subunit of the N-methyl-D-aspartate receptor."J.Biol.Chem.. 276. 693-699 (2001)
[文献書誌] Miyamoto,Y. et al.: "Hyperfunction of dopaminergic and serotonergic neural systems in mice lacking NMDA receptor ε1 subunit."J.Neurosci.. 21. 750-757 (2001)
[文献書誌] Uchino,S. et al.: "Real-time two-dimensional visualization of ischemia-induced glutamate release from hippocampal slices."Eur.J.Neurosci.. (in press). (2001)
[文献書誌] Kishimoto,Y. et al.: "Long-trace interval eyeblink conditioning is impaired in mutant mice lacking the NMDA receptor subunit ε1."Eur.J.Neurosci.. (in press). (2001)
[文献書誌] Kishimoto,Y. et al.: "Classical eyeblink conditioning in glutamate receptor subunit δ2 mutant mice is impaired in the delay paradigm but not in the trace paradigm."Eur.J.Neurosci.. (in press). (2001)
[文献書誌] Kitayama,K. et al.: "Purkinje cell specific and inducible gene recombination system generated from C57BL/6 mouse ES cells."Biochem.Biophys.Res.Commun.. (in press). (2001)

2000 年度 実績報告書

グルタミン酸受容体自己抗体による中枢神経系障害の早期診断・治療

研究代表者

三品 昌美 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80144351)

研究成果

[文献書誌] Inoue,M. et al.: "Enhanced nociception by exogenous and endogenous substance P given into the spinal cord in mice lacking NR2A/ε1, an NMDA receptor subunit."Br.J.Pharmacol.. 129. 239-241 (2000)

[文献書誌] Mishina,M.: "Molecular diversity, structure, and function of glutamate receptor channels."Handbook of Experimental Pharmacology. 147. 393-414 (2000)

[文献書誌] Ito,I. et al.: "Input-specific targeting of NMDA receptor subtypes at mouse hippocampal CA3 pyramidal neuron synapses."Neuropharmacology. 39. 943-951 (2000)

[文献書誌] Minami,T. et al.: "Characterization of nociceptin/orphanin FG-induced pain responses in conscious mice : Neonatal capsaicin treatment and N-methyl-D-aspartate receptor GluRε subunit knockout mice."Neuroscience. 97. 133-142 (2000)

[文献書誌] Hironaka,K. et al.: "The protein-tyrosine phosphatase PTPMEG interacts with glutamate receptor δ2 and ε subunits."J.Biol.Chem.. 275. 16167-16173 (2000)

[文献書誌] Matsuda,I.and Mishina,M.: "Identification of a juxtamembrane segment of the glutamate receptor δ2 subunit required for the plasma membrane localization."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 275. 565-571 (2000)

[文献書誌] Nakamura,K. et al.: "Enhancement of hippocampal LTP, reference memory and sensorimotor gating in mutant mice lacking a telencephalon-specific cell adhesion molecule."Eur.J.Neurosci.. 13. 179-189 (2001)

[文献書誌] Nakazawa,T. et al.: "Characterization of Fyn-mediated tyrosine phosphorylation sites on GluRε2 (NR2B) subunit of the N-methyl-D-aspartate receptor."J.Biol.Chem.. 276. 693-699 (2001)

[文献書誌] Miyamoto,Y. et al.: "Hyperfunction of dopaminergic and serotonergic neural systems in mice lacking NMDA receptor ε1 subunit."J.Neurosci.. 21. 750-757 (2001)

[文献書誌] Uchino,S. et al.: "Real-time two-dimensional visualization of ischemia-induced glutamate release from hippocampal slices."Eur.J.Neurosci.. (in press). (2001)

[文献書誌] Kishimoto,Y. et al.: "Long-trace interval eyeblink conditioning is impaired in mutant mice lacking the NMDA receptor subunit ε1."Eur.J.Neurosci.. (in press). (2001)

[文献書誌] Kishimoto,Y. et al.: "Classical eyeblink conditioning in glutamate receptor subunit δ2 mutant mice is impaired in the delay paradigm but not in the trace paradigm."Eur.J.Neurosci.. (in press). (2001)

[文献書誌] Kitayama,K. et al.: "Purkinje cell specific and inducible gene recombination system generated from C57BL/6 mouse ES cells."Biochem.Biophys.Res.Commun.. (in press). (2001)

2000 年度実績報告書

三品昌美東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80144351)