ヒト神経芽腫のTRKを介するシグナル伝達系の解析

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10670737
• 研究機関: 宮崎医科大学
• 研究代表者: 杉本 徹 宮崎医科大学, 医学部, 教授 (90117888)
• 研究分担者: 黒田 啓史 宮崎医科大学, 医学部, 助手 (10284837)
• キーワード: 神経芽腫 / 神経栄養因子 / TRK family受容体 / シグナル伝達 / 増殖と分化

研究概要

ヒト神経芽腫(Neuroblastoma 以下 NB)は、神経冠由来の悪性腫瘍で、小児固形悪性腫瘍の中では最も頻度が高い。 TRK family受容体(TRK-A、TRK-BとTRK-C)は神経栄養因子(Nerve growth factor: NGF、Brain-derived growth factor: BDNF、 Neurotrophin-3: NT-3 と Neurotrophin-4/5:NT-4/5)の受容体である。 しかし、NBでのTRK family受容体と神経栄養因子の役割とそれらのシグナル伝達はよく分かっていない。そこで、今回1)TRK-Aと2)TRK-Bと神経栄養因子のシグナル伝達、NBの増殖・分化と病期(予後)との関係を検討した。
1.NBのTRKーAを介するシグナル伝達系の解析:
1)NB株(n=4)では種々の段階でNGFのシグナル伝達が遮断されており、核内(c-fos)までシグナルが伝達されるNB株は少ない。
2)臨床NB組織(n=24)を用いたNGFのシグナル伝達では、早期病期(病期1と2)ではで13/14例(93%)でNGFのシグナルが伝達される。
3)一方、進行病期 (病期3と4)では6/10例(60%)でシグナルが伝達され、早期病期症例に比較してNGFのシグナル伝達が遮断されにくいことが判明した。
2.NBのTRKーBを介するシグナル伝達系の解析:
1)TRK-B発現陽性のMP-N-TS株を用いてそのグナル伝達を解析した。
2)シグナル伝達の解析では、BDNF、NTー3とNT-4/5により、TRKーB、Shc、ERK-1とERK-2などのシグナル伝達蛋白のチロシン燐酸化が起こり、さらに核内(c-fos)までシグナルが伝達されることが判明した。
3)以上より、TRK-Bを介するシグナル伝達は、少なくともShcとMAP kinaseを介して、核内に伝達されることが判明した。
以上、NBでのTRK-ATとRK-B受容体とそれらのシグナル伝達の解析は、NBの予後を解明するのに役立つと考えられた。

研究成果

• [文献書誌] T,Tanaka,T.Sugimotok,et al:: "Prognostic discrimination among neuroblastomas according to Ha-ras/trk A gene expression"Cancer. 83. 1626-1633 (1998)
• [文献書誌] T.Matsumura,T.Sugimoto et al:: "A neuroblastoma cell line derived from a case detected through a mass screening system in Japan"Cancer. 82. 1416-1417 (1998)
• [文献書誌] Y,Horii,H.Kuroda,T.Sugimoto:: "Frequent detection of TrKA expression in human neuroblastoma cell lines"Acta Paediatrica Japonica. 40. 644-646 (1986)
• [文献書誌] T.Sugimoto,et al:: "Malignant Rhabdoid-tumor cell line showing neural and smooth-muscle -cell phenotypes"Int.J.Cancer. 82. 678-686 (1999)
• [文献書誌] T.Sugimoto,et al:: "Neuroblastoma cell line showing muscle cell phenotryp"Diagn.Mol.Pathol.. (in press).
• [文献書誌] T.Sugimoto,et al:: "A human neuroblastoma cell line that is responsive to nerve growth factor,brain-derived neurotrophic factor,neurotrophin-3"(Submitted).