神経細胞遊走のメカニズムと脳形成障害におけるその病態

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10670753
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 水口 雅 自治医科大学, 医学部, 助教授 (20209753)
• 研究分担者: 高嶋 幸男 国立精神・神経センター, 武蔵病院・臨床検査部, 部長(研究職) (70038743)
• キーワード: 結節性硬化症 / Ekerラット / 滑脳症 / 皮質下層状ヘテロトピア / Zellweger症候群 / doublecortin / 福山型先天性筋ジストロフィー / fukutin

研究概要

1)結節性硬化症2型のモデル動物であるEkerラットの脳を病理学的に研究した。Ekerラットの大脳には従来より記載されている皮質下・上衣下の過誤腫の他に、皮質結節や悪性脳腫瘍anaplastic gangliogliomaが発生することを新たに見いだした。ヒト結節性硬化症で臨床的に最も重要な病変である皮質結節の存在が確認されたことから、結節性硬化症の神経症状を分子病理学的に研究する上でのEkerラットの有用性が確率された。
2)X連鎖性皮質下層状ヘテロトピア・滑脳症症候群の原因遺伝子XLISの蛋白産物doublecortinとその関連蛋白KIAA0369に対する合成ペプチド抗体を作製し、Westernブロッティングと免疫染色により両蛋白の時間的・空間的発現の特異的パターンを観察した。両者がヒト・ラットの胎児脳、ことに遊走中の神経細胞に豊富に発現する蛋白であることを示した。また両者の分布状況が類似していることから、共通の細胞内情報伝達に関わっている可能性が示唆された。さらに神経細胞遊走障害の1つであるZellweger症候群でdoublecortinの発現が二次的に低下していることを示した。
3)多小脳回を呈する福山型先天性筋ジストロフィー(FCMD)の原因遺伝子の産物fukutin蛋白に対する合成ペプチド抗体を作製し、正常発達脳およびFCMD脳における発現パターンを観察した。正常胎児脳では神経細胞、とくに脳表の顆粒細胞層でfukutinの強い発現が観察され、fukutinは神経細胞遊走の「ブレーキ」に相当する役割を演じている可能性が示唆された。いっぽうFCMD胎児脳ではfukutin発現が有意に低下していた。

研究成果

• [文献書誌] Mizuguchi,M.,et al.: "High expression of doublecortin and KIAA0369 protein in fetal brain suggests their specific role in neuronal migration"American Journal of Pathology. 155(5). 1713-1721 (1999)
• [文献書誌] Arii,N.,et al.: "Development of telencephalin in the human cerebrum"Microscopy Research and Technique. 16(1). 18-23 (1999)
• [文献書誌] Zhang,H.,et al.: "Mutational analysis of TSC1 and TSC2 genes in Japanese patients with tuberous sclerosis complex"Journal of Human Genetics. 44(2). 391-396 (1999)
• [文献書誌] Mizuguchi,M.,et al.: "Simultaneous loss of hamartin and tuberin from the cerebrum,kidney and heart with tuberous sclerosis"Acta Neuropathol. (in press). (2000)
• [文献書誌] Mizuguchi,M.,et al.: "Novel cerebral lesions in the Eker rat model of tuberous sclerosis : cortical tuber and anaplastic gangliogioma"Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. (in press). (2000)