神経細胞遊走のメカニズムと脳形成障害におけるその病態

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10670753
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 水口 雅 自治医科大学, 医学部, 助教授 (20209753)
• 研究分担者: 高嶋 幸男 国立精神・神経センター, 神経研究所, 所長(研究職) (70038743)
• キーワード: 結節性硬化症 / 滑脳症 / 皮質下層状ヘテロトピア / doublecortin / DCAMKL1 / LIS1

研究概要

1)X連鎖性皮質下層状ヘテロトピア・滑脳症症候群の原因遺伝子DCXの蛋白産物doublecortin、およびdoublecortinと高いホモロジーを有するcalcium calmodulin-dependent kinaseであるDCAMKL1(KIAA0369)に対する合成ペプチド抗体を作製し、結節性硬化症の脳における両蛋白の発現を免疫組織化学的に観察した。その結果、小児期・成人期の結節性硬化症患者の脳の異常巨細胞の一部に両蛋白に対する免疫反応性が検出された。一部の症例では異常巨細胞を取り囲むアストログリアがdoublecortin強陽性であった。出生後の結節性硬化症脳における両蛋白の陽性所見は、以前報告されたnestin陽性所見と同様に、胎児期蛋白の残存を意味しており、異常巨細胞の分化異常を示す新しい所見である。さらに、TS大脳における神経細胞移動障害と関係深い所見としても注目される。
2)皮質下層状ヘテロトピアの胎児(女児)剖検例におけるdoublecortin、PAFAH1B1(Miller-Dieker症候群の原因遺伝子LIS1の産物)の発現を免疫組織化学的に研究した。その結果、doublecortin発現レベルは、大脳皮質における正常だが、皮質下層状ヘテロトピアにおいては著しく低下していることが判明した。PAFAH1B1発現は正常であった。これにより皮質下層状ヘテロトピアの病態生理がX染色体不活化に依存し、正常なDCX遺伝子を発現した神経細胞が正常な皮質を、病的なDCX遺伝子を発現した細胞が皮質下ヘテロトピアを構成するという病態メカニズムに対する決定的な証拠が得られた。

研究成果

• [文献書誌] Mizuguchi,M., et al.: "Novel cerebral lesions in the Eker rat model of tuberous sclerosis : cortical tuber and anaplastic gangliogioma."Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. 59(3). 188-196 (2000)
• [文献書誌] Mizuguchi,M., et al.: "Simultaneous loss of hamartin and tuberin from the cerebrum, kidney and heart with tuberous sclerosis."Acta Neuropathologica. 99(5). 503-510 (2000)
• [文献書誌] Qin,J., et al.: "Immunohistochemical expression of doublecortin in the human cerebrum : comparison of normal development and neuronal migration disorders."Brain Research. 863(1/2). 225-232 (2000)
• [文献書誌] Saito,Y., et al.: "Fukutin protein is expressed in neurons of the normal developing human brain but is reduced in Fukuyama-type congenital muscular dystrophy brain."Annals of Neurology. 47(6). 756-764 (2000)
• [文献書誌] Yamanouchi,H., et al.: "Enhanced GAP-43 gene expression in cortical dysplasia."Neuroreport. 11(9). 1815-1819 (2000)
• [文献書誌] Qin,J., et al.: "A novel migration-related gene product, doublecortin, in neuronal migration disorder of fetuses and infants with Zellweger syndrome."Acta Neuropathologica. 100(2). 168-173 (2000)