気分障害患者における候補遺伝子解析-IMPA2を中心に

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10670891
• 研究機関: 理化学研究所
• 研究代表者: 吉川 武男 理化学研究所, 分子精神科学研究チーム, チームリーダー(研究職) (30249958)
• 研究分担者: 渡辺 明子 東京医科歯科大学, 医学部, 技官(教務職員) (40210992) ; 澁谷 治男 国立療養所, 南花巻病院, 院長 (10158959) ; 車地 暁生 東京医科歯科大学, 医学部, 講師 (00251504)
• キーワード: 躁うつ病 / 精神分裂病 / 染色体18番 / IMPA2 / 多型 / 関連研究

研究概要

[はじめに]
我々は、躁鬱病家系(NIMH-CNG家系)の連鎖解析から染色体18番短腕(18p11.2)に感受性領域を見いだし、この領域から候補遺伝子myo-inositol monophosphatase2(IMPA2)を単離した。IMPA2遺伝子の局在部位のごく近傍は、最近精神分裂病でも連鎖と関連が報告された。今回の研究ではまず多型検索をし、得られた多型を用いて感情病並びに分裂病での遺伝的解析をケースコントロールで検討した。[方法・結果]
(1)解析対象としたサンプルは、感情病212名(単極性88名、双極性97名)、分裂病302名および正常対象者308名である。
(2)IMPA2遺伝子は8つのエクソンより成ることを明らかにしたが、それらすべてのエクソンと取り囲むイントロン部分、およびプロモーター部分をシーケンスにより突然変異スクリーニングしたところ、以下の10箇所に変異を見いだした。(1)-466G>A(promoter)、(2)-219C>T(promoter)、(3)58G>A(exon1)、(4)IVS1-15G>A、(5)401T>C(Leu53Leu)(exon2)、(6)468C>T(His76Tyr)(exon2)、(7)IVS5+13-14insA(intron5)、(8)776T>C(Arg178Arg)(exon6)、(9)800C>T(Phe186Phe)(exon6)、(10)1079C>G(Thr279Thr)(exon8)。これらのうち、(6)のミスセンス変異はNIMH-CNG家系のみで検出され、日本人では300人以上調べたが検出されなかった。また(10)の変異は日本人ではすべてGであった。
(3)相関研究は(3)、(4)、(9)の多型を用いて行った。(3)はシーケンスにより、(4)と(9)はLightCyclerによる融解曲線分析よりタイプした。結果は、3つの多型すべてで分裂病との遺伝子型連鎖(genotypic association)(p<0.05)が認められた。感情病との関連は、(4),(9)では検出されず、(3)については今だ検討中である。
[考察]
以上の結果から、IMPA2遺伝子は少なくても日本人における分裂病発症に影響している可能性が高く、プロモーター領域以外には機能的変異が見いだされなかったので、今後プロモーター領域の変異と機能変化、それらと分裂病病態生理の関連を追及していくことが重要と考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Yoshikawa T.et al.: "Genomic Structure and novel variants of myo-inositol monophosphatase 2 (IMPA2)"Mol.Psychiatry. (in press).
• [文献書誌] Kurumaji A.,Nomoto H.,Yoshikawa T.et al.: "An association study between two missense variations of the benzodiazepine receptor (peripheral) gene and schizophrenia in a Japanese sample"J Neural Trans.. (in press).
• [文献書誌] Toyota T.et al.: "Association study on the DUSP6 gene, an affective disorder candidate gene on 12q23, performed by using fluorescence resonance energy transfer-based melting curve analysis on the LightCycler"Mol.Psychiatry. (in press).
• [文献書誌] Yoshikawa T.et al.: "Evidence for association of the myo-inositol monophosphatase 2 (IMPA2) genewith schizophrenia and unipolar disorder in Japanese samples"Mol.Psychiatry. (in press).
• [文献書誌] Ohtsuki T.,Ishiguro H.,Yoshikawa T.et al.: "WFS1 gene mutation search in depressive patients : Detection of 5 missense polymorphisms but no association with depression or bipolar affective disorder"J Affect Disord. (in press).
• [文献書誌] 吉川武男、山田和男、融道男: "感情病の連鎖解析と候補遺伝子アプローチ(精神医学レビューNo.28)"ライフ・サイエンス(東京). 14 (1998)
• [文献書誌] 吉川武男、山田和男: "精神疾患(内因性精神病)の遺伝子解析(わかる脳と神経)"羊土社(東京). 8 (1999)
• [文献書誌] 吉川武男、西川徹: "躁うつ病(生体の科学vol.50no.5)"医学書院(東京). 3 (1999)
• [文献書誌] 吉川武男、豊田倫子: "精神疾患感受性遺伝子地図"中山書店(東京) (印刷中).