精神分裂病における神経情報処理障害の原因となる遺伝子異常の探索

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10670929
• 研究機関: 国立精神・神経センター
• 研究代表者: 西川 徹 国立精神・神経センター, 神経研究所・疾病研究第三部, 部長 (00198441)
• 研究分担者: 梶井 靖 国立精神・神経センター, 神経研究所・疾病研究第三部, 研究員 (40291942)
• キーワード: 精神分裂病(分裂病) / Methanphetamine / Phencyclidine / differential cloning / 大脳新皮質 / 陽性症状 / 陰性症状 / 生後発達

研究概要

精神分裂病(分裂病)が思春期以降に発症し、分裂病様症状発現薬による精神異常や動物の行動異常も発達に伴って変化することから、分裂病症状の情報処理異常の原因分子は、分裂病様症状発現薬に対する応答性を生後発達に伴って変化させると推測し、分裂病における脳の情報処理障害の原因となる分子異常を見出す試みとして、ラットを用い、分裂病様症状発現薬様症状を引き起こすmethamphetamine(MAP)やphencyclidine(PCP)に発達に依存した特異的応答を示す遺伝子を検索した。RAP-PCR(RNA arbitrarily primed PCR)法および定量的RT-PCR法を用い、ラット大脳新皮質からMAPまたはPCP急性投与1時間後において、生後8日には生理的食塩水を投与した対照群と差がないが生後50日には有意な発現誘導が見られる転写産物、mrt(MAP responsive transcript)-1、mrt-2、mrt-3、ならびにprt(PCP responsive transcript)-1を検出した。mrt-1は、1)amphetamine類やコカインによる分裂病類似の精神病状態のモデルである行動感作(逆耐性現象)が形成され始める生後3週頃からMAPによって発現誘導され、2)成熟期ではコカインにも応答し、3)MAPによる発現誘導は行動感作形成を阻害するSCH23390によって阻害される、4)MAP反復投与後に基礎的発現量が長期間増加し、この変化もSCH23390によって消失する、等の性質をもつことから、行動感作の形成および持続の分子機構に関与することが示唆される。prt-1は、1)PCPと同様に分裂病の陰性症状様の異常を引き起こすNMDA受容体遮断薬のdizocilpineによっても発現が誘導されるが、2)分裂病様の陽性症状を惹起するMAPおよびコカインやSCH23390、ペントバルビタール等の投与後には有意な変化を示さなかったことから、NMDA受容体拮抗作用をもつ薬物の乱用によって生ずる陰性症状様の異常に関係する可能性がある。

研究成果

• [文献書誌] Shirayama Y. et al.: "Differential effects of haloperidol on phencyclidine-induced reduction in substance P contents in rat brain regions"Synapse. 35. 292-299 (2000)
• [文献書誌] Sato M. et al.: "Algorithm for the treatment of schzophrenia in Japan"International Journal of Psychiatry in Clinical Practice. 3. 271-276 (1999)
• [文献書誌] 西川徹: "不安の薬物療法-不安の神経生物学と新しい抗不安薬-"医学のあゆみ. 192. 1133-1137 (2000)
• [文献書誌] 吉川武男、他: "躁うつ病"病気の分子生物学. 50. 398-400 (1999)
• [文献書誌] 西川徹: "脳の内在性D-セリンに関する研究-新たな高次機能調節系と精神疾患の治療法を求めて-"脳の科学. 21. 757-763 (1999)
• [文献書誌] 西川徹: "精神疾患の克服-脳を守る21世紀生命科学の展望-"生体の科学. 51. 68-73 (2000)
• [文献書誌] 西川徹: "精神疾患とグルタミン酸-精神分裂病を中心として-グルタミン酸 最新の話題(金澤一郎編)"Excerpta Medica. 3-34 (1999)
• [文献書誌] 山本直樹、他: "dフェンサイクリジン12他の薬物依存と脳障害、臨床精神医学講座 第8巻 薬物・アルコール関連障害"中山書店. 368-377 (1999)