レドックス制御による白血病細胞の分化・アポトーシス誘導療法の基礎的研究

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10670940
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 直江 知樹 名古屋大学, 医学部, 助教授 (50217634)
• 研究分担者: 北村 邦朗 名古屋大学, 医学部, 医員
• キーワード: 白血病 / アポトーシス / As_< 2> O_< 3> / caspase-8

研究概要

最近、急性前骨髄球性白血病(APL)に対して、As_2O_3(ヒ素)が治療に使用され、レチノイン酸耐性の白血病においても高い完全寛解率が得られることで注目されている。抗癌剤は、白血病細胞にアポトーシスを誘導するが、As_2O_3も、Caspase-3の活性化を伴うアポトーシスを誘導するといわれている。我々は、ヒトAPL細胞株であるNB4より、As_2O_3耐性NB4(NB4/As)を樹立し、両細胞を比較することで、Caspase-3に集束するアポトーシスシグナルの基礎的検討を行った。As_2O_3は、NB4に対し、Caspase-8を活性化させ、その気質であるBIDを分断化させ、ミトコンドリア膜電位の低下を伴うアポトーシスを誘導することがわかった。一方、NB4/Asでは、As_2O_3によるCaspase-8以下の活性化が認められなかったが、細胞内グルタオチン(GSH)合成酵素阻害剤であるBSOで処理し、GSH濃度を低下させることで、As_2O_3に対するアポトーシス感受性の回復が認められた。

研究成果

• [文献書誌] H.Kiyoi: "Prognostic implication of FLT3 and N-RAS Gene Mutations in Acute Myeloid Leukemia."Blood. 93. 3074-3080 (1999)
• [文献書誌] Naoe T: "Relationship between degradation of PML-RARalpha and differentiation."Blood. 94. 1478-1479 (1999)
• [文献書誌] Y.Nakano: "Molecular evolution of acute myeloid leukemia in relapse : unstable N-ras and FLT3 genes compared with p53 gene."British Journal of Haematology. 104. 659-664 (1999)
• [文献書誌] Iida M: "Lack of constitutive activation of MAP kinase pathway in human acute myeloid leukemia cells with N-Ras mutation."Leukemia. 13. 585-589 (1999)
• [文献書誌] Yanagi M: "Simple and reliably sensitive diagnosis and monitoring of Philadelphia chromosome-positive cells in chronic myeloid leukemia by interphase fluorescence in situ hybridization of peripheral cells."Leukemia. 13. 542-552 (1999)
• [文献書誌] Kosugi H: "Histone deacetylase inhibitors are the potent inducer/enhancer of differentiation in acute myeloid leukemia : a new approach to anti-leukemia therapy."Leukemia. 13. 1316-1324 (1999)