1999 年度実績報告書

TEL-AML1融合転写調節因子の発癌機序の分析

研究課題

研究課題/領域番号	10670965
研究機関	自治医科大学
研究代表者	稲葉俊哉自治医科大学, 医学部, 講師 (60281292)
キーワード	アポトーシス / 白血病 / キメラ因子 / TEL-AML1 / E2A-HLK / BH3因子 / Bim / サイトカイン
研究概要	TEL-AML1をはじめとする小児急性リンパ性白血病(ALL)の病因となるキメラ転写因子の生物学的機能を検討するために、造血細胞のサイトカイン依存性アポトーシスを制御する分子メカニズムを分析した。細胞内シグナル伝達経路のこれまでの検討から、Ras経路の活性化がアポトーシスの抑制に必須であることが確立している。一方、アポトーシスを制御する上でもっとも重要なプロセスはミトコンドリア外膜上のBcl-2スーパーファミリー因子が、シトクロームCの細胞質内への移動を制御することにあることがわかってきた。そのためわれわれは、サイトカインがRas経路を介してその発現を制御するBcl-2ファミリー因子が、造血細胞の生死を決定する鍵となる因子であると考え、その同定を試みた。まず、サイトカインによって支配されているBcl-2ファミリー因子としてBcl-xLとBimが同定されたが、前者の発現調節にRasは関与していないことが判明した。BimはBH3ドメインを通じてアポトーシスを抑制するBcl-2ファミリー因子と結合し、その機能を抑制して細胞をアポトーシスに導くBH3因子群のメンバーであるが、サイトカインはRas経路の活性化を通じてBimの発現を抑制していることが明らかとなった。すなわち造血細胞においては自殺遺伝子であるBimが発現しようとするのを、サイトカインがRas経路の活性化を通じてこれを阻止するのがその生存の基本であると考えられた。われわれは種々の白血病細胞株で、Bimの発現を検討したが、特にBcr-Abl発現細胞でその発現が抑制されていることを見出した。アポトーシスの抑制は白血化にとって必須のプロセスと考えられるので、キメラ因子の機能とBimの関連についてさらに検討を進める考えである。

研究成果
(8件)

すべてその他

すべて文献書誌 (8件)

[文献書誌] Kobayashi et al.: "Transcription factor NF-E2 is ・・・"BBRC. 247. 65-69 (1998)
[文献書誌] Inukai et al.: "The ADI and AD2 transactivation ・・・"Mol. Cell. Biology. 18. 6035-6043 (1998)
[文献書誌] Kurosawa et al.: "Two candidate downstream target ・・・"Blood. 93. 321-332 (1999)
[文献書誌] Iwata et al.: "Auti-tumor activity of antizyme ・・・"Oncogene. 18. 165-172 (1999)
[文献書誌] Hitzler et al.: "Expression patterns of the hepatic ・・・"Brain Res. 820. 1-11 (1999)
[文献書誌] Kuribara et al.: "Two distinct interleukin-3-medicted ・・・"Mol. Cell. Biology. 19. 2754-2762 (1999)
[文献書誌] Honda et al.: "Expression of E2A-HLF chimeric ・・・"Blood. 93. 2780-2790 (1999)
[文献書誌] Inukai et al.: "SLUG, a ces-1-related zink-finger ・・・"Mol. Cell.. 4. 343-352 (1999)

1999 年度 実績報告書

TEL-AML1融合転写調節因子の発癌機序の分析

研究代表者

稲葉 俊哉 自治医科大学, 医学部, 講師 (60281292)

研究成果

[文献書誌] Kobayashi et al.: "Transcription factor NF-E2 is ・・・"BBRC. 247. 65-69 (1998)

[文献書誌] Inukai et al.: "The ADI and AD2 transactivation ・・・"Mol. Cell. Biology. 18. 6035-6043 (1998)

[文献書誌] Kurosawa et al.: "Two candidate downstream target ・・・"Blood. 93. 321-332 (1999)

[文献書誌] Iwata et al.: "Auti-tumor activity of antizyme ・・・"Oncogene. 18. 165-172 (1999)

[文献書誌] Hitzler et al.: "Expression patterns of the hepatic ・・・"Brain Res. 820. 1-11 (1999)

[文献書誌] Kuribara et al.: "Two distinct interleukin-3-medicted ・・・"Mol. Cell. Biology. 19. 2754-2762 (1999)

[文献書誌] Honda et al.: "Expression of E2A-HLF chimeric ・・・"Blood. 93. 2780-2790 (1999)

[文献書誌] Inukai et al.: "SLUG, a ces-1-related zink-finger ・・・"Mol. Cell.. 4. 343-352 (1999)

1999 年度実績報告書

稲葉俊哉自治医科大学, 医学部, 講師 (60281292)