白血病細胞のMAPキナーゼの恒常的活性化-その機序と意義の解明に関する研究

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10670966
• 研究機関: 埼玉県立大学短期大学部
• 研究代表者: 室橋 郁生 埼玉県立大学短期大学部, 教授 (90182146)
• キーワード: ERK_1 / ERK_2 MAPキナーゼ / アポトーシス / protein kinase C / PI3-キナーゼ / Aktキナーゼ / 血管新生 / thalidomide

研究概要

腫瘍細胞に於けるアポトーシスと細胞周期の回転を制御するシグナル伝達系の異常を明確にすることが新たな治療法の確立には極めて重要である。DrosophilaのERK1/ERK2 mitogen-activated protein kinase(MAPK)はアポトーシス誘導遺伝子であるhead involution defective(hid)発現を抑制することが明らかにされた(cell 95:331,1998)。我々は約100例の急性骨髄性白血病を解析し、アポトーシスを抑制して増殖を促進するサイトカイン(IL-3,SCF,flt-3Lなど)はMAPK活性を有意に増強することを示した。又、autonomousな増殖を示す症例はそれ以外の症例と比較してMAPK活性は有意な高値であった。更に、約100例のリンパ系腫瘍症例のMAPK活性を測定し、正常対象群と比較して全例で有意な高値を示す事を明らかにした。Aktのリン酸化は78%の症例で認められた。多発性骨髄腫では、治療抵抗性、骨破壊、高カルシウム血症と相関性を示した。リンパ系疾患のMAPK活性はwortmanninでは抑制されず、PKCあるいはチロシンキナーゼ・インヒビターで部分的に抑制された。
最近MAPKはRskを活性化し、次いでBADのSer112をリン酸して生存を促進する事が示された。又、Bcl2のSer70をリン酸化して生存を促進する事も明らかにされた。リンパ系腫瘍では、種々のインテグリンの発現、血管新生促進は予後不良因子である事が示されてきた。インテグリンを介するシグナル伝達はMAPK活性を促進する事、MAPKは血管新生を促進する事が明らかにされてきている。
急性骨髄性白血病、リンパ系腫瘍に於けるMAPKの標的遺伝子、蛋白を明らかにし、アポトーシス抑制、血管新生促進などの作用機構を更に明確にする。Src-PI3キナーゼとの対比、クロストークの有無の解明も目標とする。

研究成果

• [文献書誌] Kuniya Kishimoto: "Molecular events in exponential clonogenic cell growth of the growth factor dependent leukemia cell line, M07E"J Saitama Med School. 25.2. 75-84 (1998)
• [文献書誌] Ikuo Murohashi: "Roles of EPK1/EPK2 MAP kinase activity in the growth of blast donogenic cells from patients with acute myeloblastic leukemia"Blood(Abstract). 92.10. 159 (1998)
• [文献書誌] Takashi Takahashi: "Constitutive activation of ERK1/ERK2 mitogen activated protein kinase(MAPK) in multiple myeloma"J Saitama Med School. 26.1. 59-66 (1999)
• [文献書誌] 楠本修也: "微小残存病変検出におけるWT1遺伝子発現の意義-AML1-MTG8キメラ遺伝子とWT1遺伝子発現の比較-"臨床血液. 40.6. 511-514 (1999)
• [文献書誌] Fumiharu Yagasaki: "Fusion of TEL/ETV6 to a novel ACS2 in myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia with t(5 ; 12)(q13 ; p13)"Genes Chromosomes Cancer. 26.3. 192-202 (1999)
• [文献書誌] Akira Matsuda: "New system for assessing the progenitors of refractory anemia patients"Leukemia. 13.11. 1727-1734 (1999)
• [文献書誌] Ikuo Murohashi: "Efficacy of carboplatin plus cytarabine in combination with an MEP regimen in patients with relapsed and CHOP-resistant NHL"Blood(Abstract). 93.10. 265 (1999)
• [文献書誌] Ikuo Murohashi: "Flow cytometric detection of micrometastatic disease in the bone narrow in patients with non-Hodgkin's lymphoma"Bulletin Saitama Prefectural University. (in press). (2000)
• [文献書誌] 室橋郁生: "アポトーシスと疾患-血液疾患編.応用編.1.応用治療へ向けて"医薬ジャーナル. 8 (1999)