脂肪細胞由来因子(アディポサイトカイン)による血管病発症機構の解明

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10671035
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 船橋 徹 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (60243234)
• 研究分担者: 木原 進士 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 中村 正 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90252668)
• キーワード: 肥満 / 内臓脂肪 / 生活習慣病 / 動脈硬化

研究概要

心筋梗塞を初めとする血管病の背景として、過栄養による体脂肪蓄積、特に腹腔内内臓脂肪の蓄積が大きな要因となっている。脂肪組織は単に過剰のエネルギーを備蓄するのみでなくアディポサイトカインと呼ぶべき様々な生理活性物質を流血中に分泌する内分泌臓器でもある。本研究はアディポサイトカインが直接血管壁構成細胞に作用し、肥満における分泌異常が血管病発症を招来する分子機構を明らかにしようとするものである。本年度は特に私達が新しくクローニングした脂肪組織高発現遺伝子apM1(adipose most abundant gene transcript 1)の産物、アディポネクチンに焦点を絞り検討した。前年度の研究においてアディポネクチンは脂肪組織に特異的な分泌蛋白であるにもかかわらず、肥満者ではその血中濃度が低下していることを示し報告した。今年度はin vivoにおける血管壁への直接作用、培養血管内皮細胞に及ぼす影響とヒト・アディポネクチン遺伝子の解析結果を報告する。ラット頸動脈擦過モデルを用いアディポネクチンは正常血管には結合しないが、傷害血管に多量沈着することを示した。次に培養実験系においてアディポネクチンが血管内皮細胞への単球接着抑制作用を持ち、この作用はVCAM1やICAM1等の接着分子発現抑制によることが明らかになった。以上よりアディポネクチンは動脈硬化防御作用を持ち、肥満における血中濃度低下が動脈硬化発症に関与すると考えられた。またヒト・アディポネクチン遺伝子を単離し、その染色体座、遺伝子構造を明らかにするとともに、虚血性疾患患者において低アディポネクチン血症を伴うミスセンス変異を見出した。過栄養という環境因子のみでなく、遺伝的要因による低アディポネクチン血症もまた動脈硬化に結びつくことが明らかになった。本研究により脂肪組織由来内分泌因子による直接的な血管傷害防御作用という新たな概念が確立された。

研究成果

• [文献書誌] Takahashi M.,Arita Y.,Yamagata K.et al.: "Genomic structure and mutations in adipose-specific gene, adiponectin"Int.J.Obes. (in press). (2000)
• [文献書誌] Okamoto Y.,Arita Y.,Nishida M.et al.: "An adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, adheres to injured vascular walls"Horm.Metab.Res.. (in press). (2000)
• [文献書誌] Hotta K.,Matsukawa Y.,Nishida M.et al.: "Mutation in bombesin receptor subtype-3 gene is not a major cause of obesity in the Japanese"Horm.Metab.Res.. (in press). (2000)
• [文献書誌] Ouchi N.,Kihara S.,Arita Y.et al.: "Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin"Circulation. 100. 2473-2476 (1999)
• [文献書誌] Funahashi T.,Nakamura T.,Shimomura I.et al.: "Role of adipocytokines on the pathogenesis of atherosclerosis in visceral obesity"Intern.Med.. 38. 202-206 (1999)
• [文献書誌] Y.Arita,S.Kihara,N.Ouchi,M.Takahashi et al.: "Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 257. 79-83 (1999)
• [文献書誌] T.Yoshizumi,T.Nakamura,M.Yamane,W.Islam.A.H.M.et al.: "A standardized technique for the measurement of abdominal fat based on computed tomography"Radiology. 211. 283-286 (1999)
• [文献書誌] Matsuzawa Y.,Funahashi T.,Nakamura T.: "Molecular mechanism of metabolic syndrome X: Contribution of adipocytokines, adipocyte-derived bioactive substances"Annals of the New York Academy of Sciences. 892. 146-154 (1999)
• [文献書誌] Matsuzawa Y.,Funahashi T.,Kuriyama H.,Kihara S.: "Common Disease: Genetic and Pathogenetic Aspects of Multifactorial Diseases"Elsevier, Amsterdam. 37-43 (1999)