膵ランゲルハンス島細胞の発生・増殖機構に関する発生工学的解析

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10671036
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 山岡 孝 徳島大学, 医学部, 助手 (40263826)
• 研究分担者: 杉野 弘 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 教授 (50211305) ; 野地 澄晴 徳島大学, 工学部, 教授 (40156211) ; 板倉 光夫 徳島大学, 医学部, 教授 (60134227)
• キーワード: 膵島 / 膵β細胞 / 発生工学 / トランスジェニックマウス / サイトカイン / TGF-β / Pax-6 / アクチビン

研究概要

(1)Reg I をグルカゴンプロモーターで発現させるトランスジェニックマウス:Reg Iの過剰発現は正常膵β細胞にアポトーシスを引き起こし、糖尿病が発症した。さらにReg Iの慢性的な全身的過剰は腫瘍発生を促進することが明らかになった。これはReg Iを臨床応用する際には留意すべき点である。
(2)Pax4をインスリンプロモーターで発現させるトランスジェニックマウス:β細胞の増殖が障害され糖尿病を発症した。Pax4はPax6の膵島細胞増殖促進作用を阻害する作用があると考えられた。
(3)FGF-8をグルカゴンプロモーターで発現させるトランスジェニックマウス:膵島細胞の一部が肝細胞に分化誘導された。すなわちグルカゴンを産生する時期にまで分化た膵島細胞であっても、ある程度の多分化能を有しており他の細胞への分化を誘導できる可能性が示された。また、FGF-8遺伝子は肝細胞のマスター遺伝子である可能性が示された。
(4)FGF-10をグルカゴンプロモーターで発現させるトランスジェニックマウス:膵島内に膵島細胞と外分泌細胞と膵管細胞とが混在した。すなわち、FGF-10は内分泌細胞の分化を阻害し、外分泌細胞への分化を促進することが示唆された。
(5)優性阻害型アクチビン受容体をPdx1プロモーターで発現させるトランスジェニックマウス:内分泌・外分泌組織ともに膵臓全体が低形成になり、アクチビンのシグナルが膵臓の初期発生に重要な役割を果たしていることが明らかになった。

研究成果

• [文献書誌] Takashi Yamaoka: "Diabetes and pancreatic Tumours in Transgenic Mice Expressing Pax6."Diabetologia. (in press). (2000)
• [文献書誌] Takashi Yamaoka: "Apoptosis and Remodeling of β-cells by paracrine IFN-γ without insulitis in transgenic mice."Diabetologia. 42. 566-573 (1999)
• [文献書誌] Takashi Yamaoka: "Hypoplasia of pancreatic islets in transgenic mice expressing activin receptor mutants."J.Clin.Invest.. 102・2. 294-301 (1998)
• [文献書誌] Maki Moritani: "Abrogation of autocrine diabetes in nonobese diabetic mice and protection against effector lymphocytes by TGF-β1."J.Clin.Invest. 102・3. 499-506 (1998)
• [文献書誌] Takaya Matsushita: "Molecular cloning of mouse Pax-4 from anislet βcell line and deduced sequence of human Pax-4."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 242. 176-180 (1998)
• [文献書誌] Chisato Tanaka: "Analysis of LOH in chromosome 11 and infrequent inactivation of the MEN1 gene in sporadic pituitary adenoma."J.Clin.Endocrinol.Metab.. 83・8. 2631-2634 (1998)
• [文献書誌] Takashi Yamaoka: "Development of Pancreatic Islets"Lychnia Athens. 15 (1999)
• [文献書誌] Takashi Yamaoka: "Electrophoresis of Proteins and Peptides"Elsevier. 306 (1998)