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前年度まで成績 Dominant negative SHP-2を過剰発現するトランスジェニック(Tg)マウスは、糖負荷試験にて耐糖能異常、高インスリン血症を示し、ソマトスタチンを用いたインスリン感受性試験(恒常血糖値法)にてインスリン抵抗性を示した。さらに、単離ヒラメ筋および単離脂肪細胞において、2-deoxy-gluocseを用いて測定した糖取り込み能は、生理濃度のインスリン存在下で障害されており、本Tgマウスが新しいインスリン抵抗性モデルであることが証明された。骨格筋、肝臓および脂肪細胞において、強弱の程度の差はあるものの、Tgマウスにおいて、IRS-1のリン酸化の低下、PI'3キナーゼ活性、PKB活性の低下が認められた。さらに基礎状態でのMAPキナーゼ活性の亢進とインスリンによる刺激効果の消失が認められた。また、IRS-1とSypの結合阻害が、骨格筋、肝臓、脂肪組織において認められ、これらインスリンシグナルの障害の作用点がIRS-1の近傍に存在することが示唆された。さらに本Tgマウスの膵組織の検討では、ランゲルハンス島の過形成を認めた。さらに、血圧測定にて、収縮期血圧の上昇を認め、Syndrome Xモデルとなる可能性が示唆された。
今年度の成果:SHP-2はインスリンシグナルのみでなく、種々の臓器の発生分化にかかわると考えられる。我々は本Tgマウスの1系統に認められた盲目マウスの発症機構が、眼瞼の分化異常によることを見出した。更に現在、中枢神経系、造血系および免疫系の異常の有無を共同研究で検討中である。さらに、Tgマウスにおいて認められたMAPキナーゼの活性亢進がIRS-1蛋白のセリン・スレオニン残基のリン酸化を介して、インスリン抵抗性を来している可能性を証明するため、現在、プロテインホスファターゼ(PP1)のアデノウイルスを作成し、IRS-1蛋白のセリン・スレオニン残基のリン酸化を是正することで、インスリン抵抗性を改善する否かを検討中である。
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