|
個体レベルのインスリン抵抗性の証明
dominant negative SHP-2を過剰発現するトランスジェニック(Tg)マウスは、糖負荷試験にて耐糖能異常、高インスリシ血症を示し、ソマトスタチンを用いたインスリン感受性試験(恒常血糖値法)にてインスリン抵抗性を示した。さらに、単離ヒラメ筋および単離脂肪細胞において、2-deoxy-gluocseを用いて測定した糖取り込み能は、生理濃度のインスリン存在下で障害されており、本Tgマウスが新しいインスリン抵抗性モデルであることが証明された。
インスリン標的臓器におけるインスリンシグナルの障害機構
骨格筋、肝臓および脂肪細胞において、強弱の程度の差はあるものの、Tgマウスにおいて、IRS-1のリン酸化の低下、PI'3キナーゼ活性、PKB活性の低下が認められた。さらに基礎状態でのMAPキナーゼ活性の亢進とインスリンによる刺激効果の消失が認められた。また、IRS-1とSypの結合阻害が、骨格筋、肝臓、脂肪組織において認められ、これらインスリンシグナルの障害の作用点がIRS-1の近傍に存在することが示唆された。
本Tgマウスの他の臓器における異常の検討
本Tgマウスの膵組織の検討では、ランゲルハンス島の過形成を認めた。さらに、血圧測定にて、収縮期血圧の上昇を認め、Syndrome Xモデルとなる可能性が示唆された。
IRS-1セリンスレニン残基のリン酸化亢進によるインスリン抵抗性の発症機構の解明
Tgマウスにおいて、認められたMAPキナーゼの活性亢進が、IRS-1蛋白のセリン・スレオニン残基のリン酸化を介して、インスリン抵抗性を来している可能性を証明するため、現在、プロテインホスファターゼ(PP1)のアデノウイルスを作成し、IRS-1蛋白のセリン・スレオニン残基のリン酸化を是正することで、インスリン抵抗性を改善する否かを検討中である。
|
