特発性心筋症の新しい成因としてのCD36欠損症の病態解明,-心筋エネルギー代謝における長鎖脂肪酸転送蛋白CD36の意義-

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10671070
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 山下 静也 大阪大学, 医学部, 助手 (60243242)
• 研究分担者: 西田 誠 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 冨山 佳昭 大阪大学, 医学部, 助手 (80252667) ; 野崎 秀一 大阪大学, 医学部, 助手 (30252646)
• キーワード: 特発性心筋症 / CD36 / 長鎖脂肪酸 / 心筋肥大 / エネルギー代謝

研究概要

CD36は血小板、単球、マクロファージ(Mφ)、脂肪細胞の細胞膜に存在し、コラーゲンやトロンボスポンジンの受容体であることが報告されていた。私共はCD36欠損症を発見し、遺伝子変異を同定するとともに、CD36がMφにおける酸化LDLの受容体として粥状動脈硬化発症過程で重要であることを報告してきた。さらに我々はCD36はヒト心筋細胞に発現していることも剖検組織の解析から明らかにしている。また、CD36欠損症患者では長鎖脂肪酸アナログ^<123>I-BMIPPの取り込みが欠損し、肥大型心筋症や拡張型心筋症を合併する症例が存在することを見出した。そこで、本研究ではCD36欠損が特発性心筋症の成因の1つであることを証明するため、ヒトの特発性心筋症でCD36欠損症の存在が見出された家系で遺伝子変異を同定し、変異と心筋症発症との関連を解明せんと試みた。
1) CD36欠損症例の解析:我々は既に健常者627名、循環器外来430名のスクリーニングから計10名のCD36欠損症を見出しており、さらにBMIPP心筋シンチを行った症例の中から、BMIPPの取り込み完全欠損例1人の1計26名のCD36欠損症を見出した。これらの遺伝子変異を解析した結果、我々の見出した既報の3変異に加えて2つの変異を同定し、CD36欠損症の約8割がこれらの変異のいずれかを有していた。また、4名が明らかな心筋症を有していた。CD36欠損症例において、脂肪酸の取り込み障害状態での心筋細胞のエネルギー代謝を明らかにするため、放射ラベルグルコースを用いたFDG-PETで糖代謝の変化の有無を測定したところ、CD36欠損例では絶食・食後にかかわりなくグルコースの心筋への取り込みが亢進していた。これまでCD36欠損症の2症例において心筋組織におけるCD36蛋白の欠損を証明した。また、筋原線維の配列異常、Z-bandの膨化等を含む心筋細胞の形態学的所見は電顕で確認予定である。
2) 心筋症患者におけるCD36欠損:心筋症発症におけるCD36欠損の関与を解明するため、肥大型心筋症17例、拡張型心筋症24例でCD36欠損のスクリーニングを行った。その結果、肥大型心筋症ではCD36欠損症が11%、拡張型心筋症ではCD36欠損症が19%とコントロールの3%に比し、極めて高頻度に存在することが明らかになった。
3) CD36を介する長鎖脂肪酸の流入異常による心筋の機能異常
CD36を介する長鎖脂肪酸流入異常が、心筋の代謝、形態、収縮能に及ぼす影響を解析するため、現在CD36KOマウスを作製中であり、ES細胞への導入まで完了している。今後、心筋のエネルギー代謝、収縮能、心筋の超微細な形態学的変化を観察し、CD36を介した心筋のエネルギー産生経路の意義を解明する予定で、以上の研究によりCD36を介した長鎖脂肪酸の流入異常が心筋の機能・形態異常ならびに心筋症を惹起することを証明したい。

研究成果

• [文献書誌] T.Nakagawa,S.Nozaki,et al: "Oxidized LDL increases and interferon-gamma decreases expression of CD36 in human monocyte-derived macrophages" Arterioscler Thromb Vasc Biol. 18(8). 1350-1357 (1998)
• [文献書誌] T.Nakata,Y.Nakagawa,et al: "CD36,a novel receptor for oxidized low density lipoproteins,is highly expressed on lipid-laden macrophages in human atherosclemtic aorta" Arterioscler Thromb Vasc Biol. in press. (1999)
• [文献書誌] S.Nozaki,T.Tanaka,et al: "CD36 mediates long-chain fatty acid transport in human myocardium;complete myocardial accumulation defect of radiolabeled long-chain fatty acitl analog in subjects with CD36 deficiency" Mol Cell Biochem. in press. (1999)
• [文献書誌] K.Fukuchi,S.Nozaki,et al: "Enhanced nyocardial glucose uptake in individuals with a deficiency in long-chain fatty acid transport(CD36 deficiency)" J Nucl Med. in press. (1999)
• [文献書誌] 山下静也: "スカペンジャー受容体・酸化LDL受容体" 現代医療. 30(1). 250-256 (1998)
• [文献書誌] 山下静也: "酸化LDL receptor" カレントテラピー. 15(6). 122-126 (1997)