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2000 年度 実績報告書

多発性内分泌腫瘍症2型で見られる多様な病態の発症機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 10671112
研究機関名古屋大学

研究代表者

今井 常夫  名古屋大学, 医学部, 講師 (80252245)

研究分担者 高橋 雅英  名古屋大学, 医学部, 教授 (40183446)
舟橋 啓臣  名古屋大学, 医学部, 講師 (50135357)
キーワードret遺伝子 / MEN2A / MEN2B / Shc / PI3-K / Gab1 / GDNF / MAPK
研究概要

神経芽細胞腫のCell lineにおいてGDNF刺激をするとRetが発現誘導される。本来ret遺伝子が発現していない線維芽細胞腫にMEN2A型変異RetとMEN2B型変異Retを発現させて神経芽細胞腫と比較した。それぞれの細胞を可溶化し、抗PI3-k(p85)で免疫沈降すると、PI3-k(p85)とRetの直接結合は認められなかったがGab1とPI3-k(p85)の強い結合がみられた。GDNF刺激に伴いGab1のチロシンリン酸化の増加がみられ、MEN2B型変異でGab1の強いリン酸化を認めた。MEN2A、MEN2B型変異細胞でPI3-k活性を測定するとMEN2B型変異細胞においてMEN2A型変異細胞と比較して明らかな活性の上昇をみた。以上の結果および過去のデータからRet蛋白はレセプター型チロシンキナーゼのひとつで活性化されたシグナル伝達においてShcアダプター蛋白が重要な役割をはたしていること、すなわちRet-Shc-Grb2の複合体がRas-MAPKの経路の活性化へつながり、Shc-Grb2-SOSの複合体がRas-MAPKシグナル経路に関わることを明らかとなった。さらに細胞内シグナル伝達の1つとして重要なPhosphatidylinositol 3-kinase(PI3-k)の活性化が関わっていることをMEN2B型変異Retにおいて明らかにした。以上からRetを介するPI3-kの活性化はGab1を介することが明らかで、MEN2B型RetにおけるPI3-k活性の上昇がMEN2A型とのphenotypeの違いに関与している可能性が示唆された。

  • 研究成果

    (7件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (7件)

  • [文献書誌] Hayashi H et al.: "Characterization of intracellular signals via tyrosine 1062 in RET activated by glial cell-lined derived neurotrophic factor"Oncogene. 19. 4469-4475 (2000)

  • [文献書誌] Kawai K et al.: "Tissue-specific carcinogenesis in transgenic mice expressing the RET proto-oncogene with a multiple endocrine neoplasia type 2A mutation"Cancer Research. 60. 5254-5260 (2000)

  • [文献書誌] Iwashita T et al.: "A two-hit model for development of multiple endocrine neoplasia type 2B by RET mutations"Biochem Biocphys Res Commun. 268. 804-808 (2000)

  • [文献書誌] Ishiguro Y et al.: "The role of amino acids surrounding tyrosine 1062 in Ret in specific binding of the Shc phosphotyrosine binding domain"Endocrinology. 140. 3992-3998 (1999)

  • [文献書誌] Murakami H et al.: "Enhanced phosphatidylinositol 3-kinase activity and high phosphorylation state of its downstream signalling molecules mediated by Ret with the MEN 2B mutation"Biochem Biophys Res Commun. 262. 68-75 (1999)

  • [文献書誌] Imai T et al.: "A case controlled study of laparoscopic compared to open lateral adrenalectomy"American J Surgery. 178. 50-53 (1999)

  • [文献書誌] 今井常夫: "内分泌外科の要点と盲点(Knack & Pitfallsシリーズ)IV 副腎.2.副腎腫瘍の診断・手術適応決定のKnack & Pitfalls.3)褐色細胞腫"文光堂. 248 (1999)

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公開日: 2002-04-03   更新日: 2016-04-21  

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