乳癌患者におけるタモキシフェンのDNAへの結合の検出、化学構造固定、発癌への関与

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10671119
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 梅本 敦 徳島大学, 医学部付属病院, 講師 (60185072)
• 研究分担者: 諏訪 正人 日本化薬, 創薬本部主任, 研究員 ; 駒木 幹正 徳島大学, 医学部付属病院, 講師 (60215382)
• キーワード: タモキシフェン / DNA付加体 / ヒト白血球 / 発癌 / ^<32>p postlabeling / 子宮内膜癌

研究概要

まず、予想されるタモキシフェン(TAM)のDNA付加体を、ヒトから検出する際の標準品として2種類(dG_<3'P>-N^2-TAMとdG_<3'P>-N^2-TAMN-oxide)、立体異性体(trans、cis、及びそのepimer)も含めると全8種類合成し、その全ての化学構造を質量分析とNMRにより同定した。次に、TAM投与患者から採血し得た白血球のDNAサンプルと、合成されたDNA付加体標準品を^<32>P-postlabelingとHPLCを組み合わせた分析系で比較解析した。その結果、ヒト白血球サンプル、30例中10例においてdG_<3'P>-N^2-TAM N-oxide(trans型)が、別の1例においてdG_<3'P>-N^2-TAM(trans型)が存在することが証明された。さらにdG_<3'P>-N^2-TAM N-oxide(trans型)の存在した10例中3例には未知のTAM-DNA付加体も存在した。これらはTAMを投与されていない患者さんには全く検出されなかった。これらのDNA付加体レベルは1.83±1.08adducts/10^9nucleotideであったが、これは肺がんの原因物質として考えられているタバコの煙に存在するBenzo[a]pyreneの喫煙者白血球DNA付加体レベルに比し一桁以内の差しかない。また血中よりも組織中の方がTAMの代謝物の濃度が60倍以上高いことから、TAMが子宮内膜に発癌を誘発する可能性が強く示唆される。現在、TAM投与患者から子宮内膜サンプルを集積中である。

研究成果

• [文献書誌] Umemoto,A.Shibutani,S.Suwa,M.Komaki,K.Lin,C.Mimura,S.and Monden,Y.: "Tamoxifen-DNA adducts in white blood cells obtained from breast cancer patients" In Maoraes,Ricardo Brentani and Ruy Bevilacque(ed.)17th international Cancer COngress.Monduzzi Editore,Bologna Italy. 835-839 (1998)