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移植後のCMV間質性肺炎の成立までの過程を今までの実験結果から我々は以下ように考えている。
1.拒絶反応やGvH反応により誘導されたnitric oxide(NO)により潜伏CMVが再活性化する。
2.再活性化したCMVにより宿主T細胞がprimeされる。
3.primeされたレシピエントのT細胞に二次刺激(二次感染など?)が働き、過剰のサイトカインを放出する。これが誘導性NO合成酵素(iNOS)を誘導し、産生されたNOが肺組織傷害を惹起する。
平成11年度は上記の仮説を詳細に検討することを目的として交付申請書に基づき実験を行い以下の結果を得た。
プロジェクト1(上記1、3に関する研究):(C57BL/6xSv129)F1マウス(F1マウス)にマウスCMV(MCMV)を0.2LD_<50>接種し、感染4週後に抗CD3抗体を投与した。その結果F1マウスでは肺炎が惹起され、主病変部は細気管支上皮細胞であり、気管支上皮細胞の蛋白のチロシン残基はニトロ化されていた。一方、iNOS遺伝子欠損マウスではこのような肺病変は全く見られずCMV肺炎がNOによるものであり、その標的が細気管支上皮細胞であることを観察した。現在、このiNOS欠損マウスを用いてMCMV潜伏モデルを作成中である。
プロジェクト2(上記2に関する研究):MCMV感染BALB/cマウス脾T細胞を試験管内で抗CD3抗体で刺激し、実験を行った。その結果MCMV感染マウスT細胞表面では刺激後活性化マーカーは非感染マウスT細胞と同様に発規するが、termination markerの発現はみられなかった。即ち、CMVによるレシピエントのT細胞のprimeはT細胞をアクティブに活性化するのではなく、T細胞の活性化シグナルが終息するのを妨げることによよる事が明らになった。現在、このシグナル伝達異常とT細胞Vβとの関係を検討中である。
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