Peutz-jeghers 症候群原因遺伝子の単離

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10671180
• 研究機関: (財)癌研究会
• 研究代表者: 小山 公美子 財団法人 癌研究会, 癌化学療法センター・ゲノム解析研究部, 研究員 (90294066)
• 研究分担者: 倉橋 浩樹 大阪大学, 医学部, 助手 (30243215)
• キーワード: PJS / Mutation search / STK11 / LKB1 / APCL / 53BP2 / EB1 / EB3

研究概要

1.連鎖解析によりPJS原因遺伝子が存在すると特定された約1Mbから原因遺伝子の候補を同定しPJS患者について変異検索を行ったが変異は確認されなかった。しかし、このPJS原因遺伝子領域より単離されたAPCL(APC-Like:分子量 230kD)は、βカテニンと結合することにより分解を誘導しWnt/Winglessシグナル伝達経路を負に調節し、構造的、機能的共にAPC類似遺伝子であることが示唆された。また、特に脳に発現していること、さらにC末端側の相同性(アミノ酸レベル13%)の低さは、APCL特有の機能の存在を示唆するものであった。Yeast two-hybrid法によりAPCLのC末部分と結合するタンパクの単離を試みた結果、166個の陽性クローンを得、そのうち32個はp53 binding protein2(53BP2)、3個はAPC結合蛋白として同定されたEB1と同一であった。さらにEB1と相同性の高い新規遺伝子(EB3)が単離された。今後さらなる解析によりAPCLはこれらのタンパクとの相互作用や調節を介して、細胞周期、細胞分裂、アポトーシスなどに関与するかが明かとなると考えられる。
2.PJS原因遺伝子STK11/LKB1の蛋白質翻訳領域についてPJS患者、計20家系68人について変異の有無を検索した。14家系において15の変異が確認され、8家系については蛋白の合成が中断する変異であった。6家系については蛋白質翻訳領域に変異を同定できなかった。これらについては非翻訳領域についての検討を行う必要があると考えられる。また、変異の種類と病態との相関に関しては現時点では不明であり、さらに症例数を増やして検討する必要があると考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Nakagawa H.: "Nine novel germline mutations of STK11 in ten families with Peutz-Jeghers syndrome"Human Genetics.. 103. 168-172 (1998)
• [文献書誌] Nakagawa H.: "Identification of a brain-specific APC homelogue,APCL, and its interaction with bera-catenin"Cancer Research. 58. 5176-5181 (1998)
• [文献書誌] Nakagawa H.: "Frameshift mutation of the STK11 gene in a sporadic gastrointestinal cancer with microsatellite instability"Japanese Journal of Cancer Research. 90. 633-637 (1999)
• [文献書誌] Nakagawa H.: "Analysis of APCL, a brain-specific adenomatous-polyposis coli homologue, for mutations and expression in brain tumors"Japanese Journal of Cancer Research. 90. 982-986 (2000)
• [文献書誌] Nakagawa H.: "APCL ,a Central Nervous System-specific Homologue of Adenomatous Polyposis Coli Tumor Suppressor, Binding to p53-binding Protein2 and Translocates it to the Perinucleus"Cancer Research. 60. 101-105 (2000)
• [文献書誌] Nakagawa H.: "EB3, a novel member of the EB1 family preferentially expressed In the central nervous system, binds to a CNS-specific APC homologue"Oncogene. 19. 210-219 (2000)