モヤモヤ病血管平滑筋細胞の炎症性cytokineに対する反応性異常と病因

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10671285
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 青柳 傑 東京医科歯科大学, 医学部, 講師 (40134704)
• 研究分担者: 玉置 正史 東京医科歯科大学, 医学部, 助手 (30301154)
• キーワード: moyamoya disease / Arterial wall / Muscle,smooth / IL-1 / Prostagladin

研究概要

モヤモヤ病の血管は炎症性反応に対し、遺伝的に制御された特異的な反応性を示すとの仮説のもとに研究を行った。モヤモヤSMCでは、特にIL-1にたいする反応性が対照SMCと顕著な違いが認められ、対照SMCではIL-1はすべて遊走刺激効果をしめすのに対し、モヤモヤSMCのすべての細胞株で抑制効果を示した。IL-1は、多機能性のcytokineであり、細胞に作用し、PDGF-AAやTGF-βを分泌させる。また、細胞のNO合成を刺激し、NOはSMCの増殖遊走に抑制的に作用しうる。そこで、SMCのIL-1刺激によるNO合成を検討した。対照、モヤモヤSMCともIL-1によりNO産生は有意に刺激され、両者で差はなく、ともにNOSのinhibtorで抑制された。したがって、モヤモヤSMCの特異的反応性はNOとは無関係と考えられた。この結果は、モヤモヤSMCに、IL-1に関連する細胞内signal、あるいは、下流の分子の異常が存在する可能性を示唆している。更に、この現象は本症血管平滑筋細胞がIL-1刺激によりCOX-2の過剰産生を介し、特異的にPGE2を過剰産生するためであると判明した。血管壁での過剰なPGE2産生は、他のagonistとの相乗作用により血管の透過性を亢進させ、本症での内膜肥厚の形成に直接的に関与すると想定される。現在、申請者らは、COX-2の上流の転写因子、酵素活性の検討を行い、特異的な活性亢進を見出し、また、これより下流の異なる経路に、より強力に血管の透過性を亢進させる分子が発現する可能性を示唆するdataが得られている。

研究成果

• [文献書誌] Yamamoto M, Aoyagi M et al.: "Increase in prostaglandin E2 production interleukin-1β in arterial smooth muscle cells dirived from patients with moyamoya disease"Circ Res. 85. 912-991 (1999)
• [文献書誌] Aoyagi M, Yajamoto S et al.: "Localization and effects of hepatocyte growth factor on smooth muscle cells during neointimal formation after balloou denudation."Histochem Cell Biol. 111. 419-428 (1999)
• [文献書誌] Hamasaki H, Aoyagi M et al.: "GT1b in human metastatic brain tumors: GT1b as a brain metastasis-associated ganglioside."Biochim Byophys Acta. 141. 53-61 (1999)
• [文献書誌] Nagashima G, Aoyagi M et al.: "p53 overexoression and proliferative potential in malignant meningiomas."Acta Neurochir. 1437. 93-99 (1999)
• [文献書誌] Nakagawa K, Hirai K, Aoyagi M et al.: "Bloody cerebrospinal fluid from patients with subarachniod hemorrhage alters intracellular calcium regulations in cultured human vascular endothelial cells."Neurol Res. (in press). (1999)