PKC・c-fos遺伝子カスケードの軟骨変性の及ぼす影響とその治療応用

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10671393
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 濱西 千秋 近畿大学, 医学部, 教授 (00164921)
• 研究分担者: 熊野 文雄 近畿大学, 医学部, 講師 (50298931)
• キーワード: 軟骨細胞 / 関節軟骨 / PKC / c-fos / 変形性関節症

研究概要

変形性関節症の発症には関節軟骨に対する機械的ストレスが重要な働きをする.しかし,この機械的ストレスがどのような機構で軟骨破壊を惹起するかは不明であった.我々はこの機構をPKC・c-fos遺伝子カスケードに注目し,フリーラジカルの側面より検討してきた.平成11年度は過酸化水素が軟骨細胞のアポトーシスを誘導し,この機構にPKC・c-fos遺伝子カスケードの上流に位置するmitogen activated protein kinase(MAPK)が関与することを見いだし報告した.
平成12年度はさらに詳細なin vitroの検討を行った.軟骨変性において細胞内カルシウムイオンが重要な働きをすることは,interleukin-1(IL-1)によって惹起される軟骨変性モデルにおいても証明された.また我々が以前より検討してきたヒスタミンによって誘導される軟骨変性においても同様に証明された.アポトーシスの誘導にはこの細胞内カルシウムイオンとともにMAPKの中でもextracellular signal-regulated protein kinaseが重要であることを報告した.平成11年度に明らかにされた機械的ストレスによるNOの抑制については,G蛋白とともに細胞内骨格も関与することを報告した.また治療的側面としては,ヒアルロン酸による軟骨変性抑制機構に,フリーラジカル調節作用があることが明らかにされた.
これらの結果より,機械的ストレスの細胞応答として,なんらかの受容体がその刺激を感受し,その情報をMAPK・PKC・c-fos遺伝子・細胞内カルシウムを介して変換していることが示唆された.このような情報伝達機構にGTP結合蛋白質・細胞内骨格・フリーラジカルが関与し,軟骨変性の過程を調節していることが明らかにされた.

研究成果

• [文献書誌] Fukuda K,Oh M,Asada S,Hara F,Otani K,Hamanishi C: "Sodium hyaluronate inhibits interleukin-1-evoked reactive oxygen species of bovine articular chondrocytes"Osteoarthritis Cartilage. (in press). (2000)
• [文献書誌] Nishisaka F,Sohen S,Fukuda K,Hamanishi C: "Interleukin-4 reversed the Interleukin 1-inhibited proteoglycan synthesis through the inhibition of NO release"Pathophysiology. (in press). (2000)
• [文献書誌] Hara F,Fukuda K,Asada S,Matsukawa M,Hamanishi C: "Cyclic tensile stretch inhibition of nitric oxide release from osteoblast-like cells is both G protein and actin-dependent"J Orthop Res. (in press). (2000)
• [文献書誌] Asada S,Fukuda K,Nishisaka F,Hamanisi C: "Hydrogen peroxide induces apoptosis of chondrocytes."Inflamm Res. (in press). (2000)
• [文献書誌] Asada S,Fukuda K,Oh M,Hamanishi C,Tanaka S: "Effect of hydrogen peroxide on the metabolism of articular chondrocytes."Inflamm Res. 48. 399-403 (1999)
• [文献書誌] Hara F,Fukuda K,Ueno M,Hamanishi C,Tanaka S: "Pertussis toxin-sensitive G proteins as mediators of stretch-induced decrease in nitric-oxide release of osteoblast."J Orthop Res. 17. 593-597 (1999)