テトラヒドロビオプリテン膜輸送機構と一酸化窒素およびモノアミン性情報伝達の制御

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10671748
• 研究機関: 明海大学
• 研究代表者: 中西 信夫 明海大学, 歯学部, 講師 (20118574)
• 研究分担者: 大黒 一哉 帝京科学大学, 理工学部, 助手 (00233081) ; 長谷川 宏幸 帝京科学大学, 理工学部, 教授 (10092983) ; 栗原 琴二 明海大学, 歯学部, 助手 (10170086)
• キーワード: tetrahydrobiopterin / membrane transport / dopamine / serotonin / nitric oxide / vesicular monoamine transporter / toxin extruding antiporter / multidrug resistance

研究概要

テトラヒドロビオプテリン(BH4)は,細胞内外において,モノアミン性情報伝達系と一酸化窒素(NO)情報伝達系機能の両方を調節する作用を有する.BH4膜輸送は細胞内外のBH4濃度を決定する最も重要な要因である.このBH4膜輸送機構についてPC12細胞を用いて研究を行い以下の結果を得た.
1. BH4膜輸送過程の実体の解明:(1)BH4膜輸送のためのBH4トランスポーター(BH4-T)の存在が推定されるので,BH4膜輸送に対する阻害剤の検索を行った結果,reserpine(RSP)以外にtetrabenazine(TBZ),およびbafilomycin A1(BFM)も阻害作用を示すことを見いだした.RSP,TBZは分泌小胞膜モノアミントランスポター(VMAT)の阻害剤であり,また毒物排泄蛋白質(TEXANs)の機能との類似性から,BH4-TはVMATと同じくTEXANsスーパーファミリーに属する蛋白質であると考えられる.(2)このため,VMATcDNAのためのプローブはBH4-Tの捕捉のために応用可能と考え、有効なプローブの検索を行っている.(3)BFMはBFMはvacuolarH^+-ATPaseの阻害剤であり,その作用によって分泌小胞や細胞質のpHに影響を与えることから,BH4-TによるBH4輸送過程はH^+濃度に関連をもつことが示唆された.
2. BH4膜輸送の調節:PC12細胞をdibutyryl cAMP(dBcAMP)で短期処理(数分)することによりBH4膜輸送活性が可逆的に減少するが,長期処理(1日)によってもBH4膜輸送が低下することが新たに判明した.長期的なdBcAMP作用ではBH4-TのtranslocationやBH4-T蛋白質発現レベルでの調節が起きることが示唆された.短期的作用における蛋白質リン酸化の関与ともあわせて検討中である.

研究成果

• [文献書誌] Hattori,Y.: "Tetrahydrobiopterin synthesis in rat cardiac myocytes; an event required for cytokine-induced NO generation" Pteridines. 9(1). 8-12 (1998)
• [文献書誌] Hattori,Y.: "Induction of nitric oxide and tetrahydrobiopterin synthesis by lipoteichoic acid from Staphylococcus aureus in vascular smooth muscle cells" Journal of Vascular Research. 35. 104-108 (1998)
• [文献書誌] Kurihara,K.: "Thyroid hormone (3,5,3'-triiodo-L-thyronine) masking/inversion of stimulatory effect of androgen of mk1,a true tissue kallikrein,in the mouse submandibular gland" Endocrinology. 140(in press). (1999)