| 研究概要 |
細胞内のテトラヒドロビオプテリン(BH4)はモノアミン生合成経路の律速酵素および一酸化窒素合成酵素(NOS)の必須の補酵素である.BH4は細胞外においても,モノアミンの開口放出を誘導したり,一酸化窒素(NO)の半減期を短縮する作用を示す.これら2つの情報伝達系に対する細胞外BH4とBH4膜輸送の影響について検討した.
1.細胞のNO産生に対する効果について検討すると,培養液へのBH4の添加よりも,BH4のサルベージ経路の前駆体であるセピアプテリンあるいはジヒドロビオプテリン(BH2)の添加のほうが,NO産生増加作用,あるいはモノアミン合成増加作用が大きい.また,BH4添加の場合においても,サルベージ経路の阻害剤によって効果が抑制されることから,細胞外液から細胞内に取込まれたBHが直接にNO産生には利用されないと考えられる.
2.細胞外液から細胞内に取込まれたBH4は,内在性BH4とは異なる代謝経路によって急速に酸化され,細胞外に分泌/排泄されることを明らかにした.
3.この細胞外に排泄されたビオプテリン(おそらくBH2と考えられる)は再度細胞内に取込まれ,サルベージ経路によってBH4へと転換されると,NO産生,モノアミン産生に利用されるようになる.
4.Na+-K+-2Clcotransporter, Na+,K+-ATPaseなど細胞内イオン組成に影響を与える輸送担体やATPaseはリン酸化によって機能調節を受けることを明らかにしてきた.一方,細胞外BH4がモノアミン開口放出を誘導する際にCa2+イオンの変動が予想される.また,細胞内Ca2+の変動は蛋白質リン酸化のトリガーとして機能することが多い.したがって,このような輸送担体のリン酸化過程に対する細胞外BH4の影響について検討を進めている.
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