神経・免疫系を介するグリア細胞の生物学的,病態生理学的機能の解析

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10672036
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 大熊 康修 北海道大学, 大学院薬学研究科, 助教授 (20127939)
• キーワード: 脳虚血 / 神経細胞死 / 海馬 / 神経栄養因子 / グリア細胞 / GDNF / アポトーシス

研究概要

ダリア細胞はニューロン死を惹起する因子となるiNOSやサイトカインを誘導する一方,神経保護因子となるニューロトロフィンやサイトカインの産生を高めるという,多面的な機能を演じている.本研究は神経・免疫・内分泌連関を介したダリア・ニューロン相互作用について,とくにダリア細胞の生理学的,病態生理学的機能の解析に焦点を絞り,神経回路を介したダリア細胞機能の制御機構を明らかにするとともに,ダリア細胞由来機能分子の各種ニューロン障害への作用とその機構を明らかにし,さらにこれらの作用発現に関与するダリア細胞由来機能分子(L-1βおよびGDNFなどのニューロトロフィン)が,いかなるストレス刺激,薬物で分泌され得るかについて細胞内情報伝達との関連で検討することをの目的とする.
そこで,まず脳虚血ストレスに対するダリア細胞とニューロンの応答の細胞機構の解明とニューロン死防御薬の作用機構の解明を目的に,4血管閉塞/再灌流モデルラットにおける,海馬CA1領域の神経細胞死におよぼすglial oell line-derived neurotrophic factor(GDN)の作用を検討した.対照群において,一過性脳虚血後7日後に海馬CA1領域の遅延性神経細胞死が認められた.GDNF 1μgの海馬CA1領域への微量注入による前処置は,この遅延性神経細胞死に対し有意な保護作用を示した.GDNF 2.5μgの脳室内前処置も同様の保護作用が認められた.さらにGDNFは脳虚血後に海馬CA1領域で認められる,TUNEL染色陽性細胞出現(アポトーシス様神経細胞死)に対しても保護作用を示した.したがって,GDNFは脳虚血後の遅延性神経細胞死に対し防御的役割を演じていることが示唆された.

研究成果

• [文献書誌] Miyazaki,H.et al.: "Glial cell line-derived neurotrophic factor protects against delayed neuronal death after transient forebrain ischemia in rats." Neuroscience. (in press).
• [文献書誌] Miyazaki,H.et al.: "Neuroprotective effects of a dihydropyridine derivative,1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pryridinedicarboxylic acid methyl 6-(5-phenyl-3-pyrazolyloxyl ester (CV-159),on rat iscemic brain injury." Life Sci. (in press).
• [文献書誌] Okuma,Y & Nomura,Y: "Senescence-accelerated mouse (SAM) as an animal model of senile dementia : pharmacological,neurochemical and molecular biological approach." Jpn J Pharmacol. 78(4). 399-404 (1998)
• [文献書誌] Murakami,Y.et al.: "Thromboxane A2 is involved in the nitric oxide-induced central activation of adrenomedullary outflow in rats." Neuroscience. 87(1). 197-205 (1998)
• [文献書誌] Yokotani K,et al.: "Involvement of N-type voltage-activated Ca2+ channels in the release of endogenous noradrenaline from the isolated vascularly perfused rat stomach." Jpn J Pharmacol. 78(1). 75-77 (1998)