|
糖尿病合併症である増殖型網膜症の発症機構を、培養脈絡膜の新生血管異常増殖機序の面から研究し、その異常増殖機序にAdvancedGlycation Endproducts(AGEs)の血管新生作用が役割を担っていることを見い出した。研究成果を、以下に概略する。1)ストレプトゾドシン(STZ)-糖尿病態ラットから単離した培養脈絡膜を用いて、糖尿病態によるウシ胎児血清(FBS)の血管新生促進作用をAGEsのひとつであるN(ε)-(carboxy-methyl)lysine(CML)の特異的抗体である6D12が、濃度依存的に抑制し、正常組織の血管新生レベルにまで戻した。6D12は、正常組織の血管新生に影響せず、糖尿病態の血管新生を選択的に抑制した。2)CML-ヒト血清アルブミン(SA)は血管新生を促進し、その作用は、糖尿病態の方が正常より強力であった。CML-HSAよりCMLの修飾率が多いCML-ウシ血清アルブミン(CML-BSA)はCML-HSAより強力に作用し、CML-構造体は、濃度に依存して血管新生作用を促進した。更に、CML構造体のAGE受容体への結合を抑制するデキストラン硫酸ナトリウムは、CML構造体の血管新生作用を抑制した。この事から、CML構造体がAGE受容体と結合して、血管新生を促進することを明らかにした。3)糖尿病態やCML構造体による血管新生作用は、VEGF抗体やTNF-a抗体、PDGF-BB抗体によって抑制された。4)培養4〜6日目の培養液中のこれらの因子の遊離量をELlSAキットを用いて測定すると、糖尿病態はVEGFの遊離を促進し、CML構造体がその遊離を更に増強した。CML構造体は糖尿病態組織からのTNF-aやPDGF-BBの遊離も促進した。CML構造体によるこれら因子の遊離効果は、CML構造体による血管新生作用に対するこれら因子の抗体の中和効果と平行した。5)結論として、STZ-糖尿病態における培養脈絡膜組織の新生血管異常増殖機序は、CML構造体の血管新生作用に依存し、VEGFやTNF-a、PDGF-BBの遊離によって導かれると結論できた。
|
