| 研究課題/領域番号 |
10672082
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
生物系薬学
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| 研究機関 | 福山大学 |
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研究代表者 |
塩見 浩人 福山大学, 薬学部, 教授 (60025715)
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| 研究分担者 |
田村 豊 福山大学, 薬学部, 講師 (30217202)
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 1999
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| キーワード | モルヒネ耐性 / モルヒネ依存性 / アデノシン / アデノシンA1受容体 / β-エンドルフィン / N-アセチル-β-エンドルフィン / 疼痛抑制系 / 疼痛促通系 |
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| 研究概要 |
Morphine連続投与による耐性は、脳室内に投与したadenosineA1受容体拮抗薬で有意に抑制された。また、抗N-acetyl-β-endorphin抗体の側脳室投与によっても有意に抑制された。正常ラットに脳室内急性投与したmorphineの鎮痛作用は、併用投与したN-acetyl-β-endorphinによって抑制されるが、このN-acetyl-β-endorphinによるmorphine鎮痛抑制作用は、adenosineA1受容体拮抗薬を処置することにより有意に抑制された。これらの結果から、morphine耐性形成機構として、中枢β-endorphinの代謝変化に伴うN-acetyl-β-endorphinの増加を介する脳内adenosine系の活性化が関与し、adenosineがA1受容体を介しmorphineの鎮痛作用を抑制していることを強く示唆している。morphine依存性獲得ラットの側脳室投与したadenosine作用薬はnaloxone誘発退薬症状を有意に抑制した。モルヒネ依存性獲得ラットにナロキソンを投与することにより発現させた禁断症状は、脳内にA1受容体作動薬であるCHAを前処置することにより有意に抑制された。また、A2受容体作動薬であるCGS21680の前処置によっても有意に抑制された。morphine耐性形成・依存性形成時、脳内adenosineの有意な遊離量増加がmicrodialysis法により証明された。一方、adenosine受容体に関して、morphine耐性・依存性形成時にA1受容体のdown regulationを受けているいことが明らかになった。morphine耐性・依存性形成時には、受容体がdown regulationてもなお中枢adenosine系の作用が強く現れ鎮痛作用が抑制されるものと考えられる。
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