| 研究課題/領域番号 |
10672083
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| 研究機関 | 福岡大学 |
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研究代表者 |
添田 秦司 福岡大学, 薬学部, 助教授 (20078695)
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| 研究分担者 |
木原 太郎 福岡大学, 薬学部, 助手 (20289549)
占野 廣司 福岡大学, 薬学部, 教授 (00078693)
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| キーワード | 血管内皮細胞 / 老化 / 線溶抑制因子 / セラミド / MAPキナーゼ系 / 神経細胞 / アストロサイト / 抗アポトーシス作用 |
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| 研究概要 |
血管内皮細胞が産生・放出する線溶抑制因子PAI-1は、心脈管系疾患の危険因子の一つと考えられており、動脈硬化進行に伴って血中に増加するとともに、血管病巣にも集積する。本研究の目的は、PAI-1過剰放出の細胞内メカニズムおよび血管壁集積PAI-1の病態生理的役割を解明することである。これまで、血管内皮細胞のPAI-1放出には、アポトーシス誘導因子であるセラミドが情報伝達分子として関与していることを明らかにした。本年度は、このセラミドを介するRAI-1産生・放出機構の詳細を明らかにすることができた。すなわち、TNF-α誘起のPAI-1mRNA発現とPAI-1放出増加は、リソソーム局在酸性スフィンゴミエリナーゼの活性化によって生じたセラミドがMAPキナーゼ系の一つであるJNK/SAPK経路を活性化させ、さらには、転写因子AP-1を活性化することによって起こることが示された。一方、白血病治療薬、ダウノルピシン処理でミクロソームのセラミド合成を高めると、このセラミドは逆にJNKをdown-regulateし、PAI-1mRNA発現とPAI-1放出を抑制した。このことは、denovo合成セラミドによって作動する情報伝達系とTNF-αが関与するセラミド情報伝達系とが、互いにクロストークして正負を調節している可能性を示唆している。細胞外マトリックスに集積するPAI-1の病態生理的意義として、我々は当初から、PAI-1を抗老化(アポトーシス)性接着因子と意義付けした。本仮説を脳内で証明すべく、アストロサイトおよびPC-12細胞を用いて検討を行った。その結果、アストロサイトのPAI-1放出を抑制させると、神経細胞の生存が著しく低下することを発見した。さらに、ある生薬成分に血管内皮細胞および神経細胞のカスパーゼ3活性およびDNA断片化を抑制する作用があることを見い出した。
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