| 研究課題/領域番号 |
10672153
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
杉本 孝一 自治医科大学, 医学部, 講師 (90244491)
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| 研究分担者 |
鶴岡 秀一 自治医科大学, 医学部, 助手 (50285798)
藤村 昭夫 自治医科大学, 医学部, 教授 (90156901)
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| キーワード | Caco2細胞 / P-糖蛋白質 / チトクロムP-450 3A4 / 薬物相互作用 / フェノバルビタール / リファンピシン / ジゴキシン |
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| 研究概要 |
培養Caco2細胞系におけるP-糖蛋白質機能の誘導について、引き続き検討したが、P-糖蛋白質の誘導を機能亢進としてとらえることは今回用いた培養細胞系では不可能であった。また、培養Caco2細胞でのCYP3A4機能を評価する目的で、培養Caco2細胞から調製したミクロゾーム分画を用いCYP3A4を介するnifedipine酸化能について検討したが、この系を用いたCYP3A4機能の評価はやはり不可能であった。
培養細胞系を用いた検討が困難であったため、ラットを用いたin vivo系での検討を行った。ラットの小腸上皮および肝から得たミクロゾーム分画のnifedipine酸化能からCYP3A4活性の評価が可能であった。またex vivoで腸管灌流系を作製し、この系におけるP-糖蛋白質基質薬(digoxin)の吸収および分泌挙動からP-糖蛋白質機能の評価が可能と考えられた。そこでラットにCYP3A4誘導薬を前投与し、上記の評価系を用いてCYP3A4活性およびP-糖蛋白質機能に及ぼす影響を検討した。phenobarbital前処置によって肝でのCYP3A4活性は増強したが、小腸でのCYP3A4活性には影響せず、P-糖蛋白質機能を有意に抑制した。また、他の誘導薬であるrifampicinは肝のCYP3A4活性には影響を及ぼさなかったが、小腸のCYP3A4活性およびP-糖蛋白質機能を有意に増強させた。すなわち、肝・小腸でのCYP3A4活性あるいは小腸上皮のP-糖蛋白質に対する誘導の程度は薬物により異なることが明らかとなった。
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