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北山はラットのドーパミン(DA)・トランスポーターを発現させたCOS細胞を用い、抗コリン薬トリヘキシフェニディル(THP)はコカインの報酬効果を抑える可能性を指摘した。これに基づき、コカインおよびメタンフェタミン(MAP)の依存性に対する、THPとベンツトロピン(BNZ)およびスコポラミン(SCP)の影響を比較した。依存性の指標はマウスによるconditioned place preference(CPP)活性を用いた。その結果、THPはコカインによるCPPには影響を与えなかったが、MAPによるCPPを用量依存的に抑制した。BNZおよびSCPは中枢興奮薬の報酬効果には影響を与えなかった。
MAPの報酬効果に対するTHPによる抑制効果のメカニズムを検討するため、マウス側坐核におけるMAPによるDA放出に対するTHPの影響をin vivo脳内透析法を用いて調べた。MAPは投与後20-40分をピークとして著明なDA放出活性を示し、このDA増加は投与後180分でベースレベルに戻った。側坐核におけるMAPによるDA放出はTHPにより有意に抑制された。さらにそのメカニズムを分子レベルで検討した。DAトランスポーターを発現するHeLa細胞を作成し、DA再取込み50%抑制を示すコカインおよびMAPに対するTHPの影響を調べたが、THPはなんら拮抗作用を示さなかった。PC12細胞のvesicleに予めDAを負荷しておき、洗浄後vesicleからのDAの遊離を観察した。レゼルピンおよびMAPはこの遊離を促進した。MAPによるこのDA遊離促進はTHPにより拮抗された。以上の結果は、THPによるMAP報酬効果の抑制には、側坐核のシナプス小胞におけるMAPによるDA放出に対しTHPが抑制的に作用することが関与する可能性を示唆する。
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