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早期発症型家族性アルツハイマー病(FAD)の主要な原因遺伝子として同定されたプレセニリン1(PS1)のミスセンス変異が最終的にADの脳病変であるAβの沈着に至るカスケードを実証し、かつ、その過程で起こる関連蛋白のプロセッシングをin vivoで解析出来る動物モデルの開発をめざし、FAD関連ヒト遺伝子のトランスジェニック(Tg)マウスの作製に取り組む。Tgマウス作製のためのコンストラクトの調製と、これらコンストラクトの受精卵へのmicroinjectionは終了した。このうち、ヒト野生型PS1(wtPS1)を発現するTgマウスの作製は完了した。PS1ミスセンス変異の一つでAβ1-42の産生を亢進することが示されたcodon146Met→Valを含むPS1(M146VPS1)を発現するTgマウスに関しては、現在そのfounderの誕生を待っている段階である。さらに、もう一つのFADの原因遺伝子であるAPPの717変異型(APP717)を発現するTgマウスに関しては三つの系のFounderが得られた。一つの系は低コピー数だが、残りの2つの系は高コピー数で、この高コピー数の系のF1の誕生を待っている段階である。PS1はその大部分がendoproteolytic cleavageを受け、N-terminal fragmentとC-terminal fragmentとして存在することが報告されている。このPS1プロセッシングの検討に際しては、それぞれのfragmentを認識する特異抗体が必須である。我々は既に報告されているPS1のendoproteolytic cleavage siteを考慮し、N末1-81とC末299-407のGST融合蛋白を調製し、Polyclonal抗体を作製した。11年度には、全てのTgマウスを完成させ、これらマウスにおいて、Aβの産生と脳内沈着、PS1とAPPのプロセッシングを解析する予定である。
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