1999 年度実績報告書

ヒトプレセニリン1ミスセンス変異が引き起こすAβの沈着とその機序に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号	10680697
研究機関	東北大学
研究代表者	辛龍雲東北大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (40271910)
キーワード	アルツハイマー病 / プレセニリン / アミロイド前駆蛋白 / トランスジェニック・マウス / プロセッシング / 動物モデル
研究概要	早期発症型家族性アルツハイマー病(FAD)の主要な原因遺伝子として同定されたプレセニリン1(PS1)のミスセンス変異が最終的にADの脳病変であるAβの沈着に至るカスケードを実証し、かつ、その過程で起こる関連蛋白のプロセッシングをin vivoで解析出来る動物モデルの開発をめざし、FAD関連ヒト遺伝子のトランスジェニック(Tg)マウスの作製に取り組んだ。ヒト野生型PS1(wtPS1)を発現するTgマウスおよびPS1ミスセンス変異の一つでAβ1-42の産生を亢進することが示されたcodon146 Met→Valを含むPS1(M146VPS1)を発現するTgマウスの作製は完了し、その蛋白の発現を確認した。さらに、もう一つのFADの原因遺伝子であるAPPの717変異型(APP717)を発現するTgマウスの作製も終了し、蛋白の発現も確認した。 PS1のN末1-81とC末299-407のGST融合蛋白を調製し、Polyclonal抗体を作製した。これらのTgマウスと抗体を用いてAβ沈着機序の解明を目指す。まず、Aβ沈着のseeding仮説を実証する。変異型APP Tgマウス脳では加齢(一年六ヶ月齢以降)に伴ってはじめてAβの沈着がみられ、変異型PS1TgではAβの沈着がみられないと報告されている。我々は、作製した若年APP717TgマウスあるいはM146VPS1Tgマウス脳にAβ peptideを注入し、これがAβ沈着のseedとして働き、若年APP717Tgマウス脳ではマウス由来の可溶性Aβの沈着を促進するのか、あるいはM146VPS1Tgマウス脳ではマウス由来可溶性Aβの沈着を惹起するのかどうかを検証する。これらの実験を押し進めることによって、Aβ沈着に際してseedの役割に関して貴重な知見が得られるものと期待される。

研究成果

(5件)

すべてその他

すべて文献書誌 (5件)

[文献書誌] Shibuya S.,Higuchi J.,Shin R-W.,Tateishi J.,Kitamoto T.: "Protective prion protein polymorphisms against sporadic Creutzfeldt-Jakob disease"Lancet. 351. 419 (1998)
[文献書誌] Shibuya S.,Higuchi J.,Shin R-W.,Tateishi J.,Kitamoto T.1998: "Codon 219 Lys allele of PRNP is not found in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease"Ann Neurol. 43. 826-828 (1999)
[文献書誌] Iino K.,Sasano H.,Oki Y.,Andoh N.,Shin R-W.,Kitamoto T.,Totsune K.,Takahashi K.,Suzuki H.,Nagura H.,Yoshimi T.: "Urocortin expression in human central nervous system"Clin Endocrinol. 50. 107-114 (1998)
[文献書誌] Murayama H.,Shin R-W.,Higuchi J.,Shibuya S.,Muramoto T.,Kitamoto T.: "Interaction of aluminum to PHFτ in Alzheimer disease neurofibrillary degeneration evidenced by desferrioxamine-assisted chelating autoclave method"Am J Pathol. 155. 877-885 (1999)
[文献書誌] Higuchi M.,Tashiro M.,Arai H.,Okamura N.,Hara S.,Higuchi S.,Itoh M.,Shin R-W.,Trojanowski JQ.,Sasaki H.: "Glucose hypometabolism and neuropathological correlates in brains of dementia with Lewy bodies"Experimental Neurology. (in press). (2000)

1999 年度 実績報告書

ヒトプレセニリン1ミスセンス変異が引き起こすAβの沈着とその機序に関する研究

研究代表者

辛 龍雲 東北大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (40271910)

研究成果

[文献書誌] Shibuya S.,Higuchi J.,Shin R-W.,Tateishi J.,Kitamoto T.: "Protective prion protein polymorphisms against sporadic Creutzfeldt-Jakob disease"Lancet. 351. 419 (1998)

[文献書誌] Shibuya S.,Higuchi J.,Shin R-W.,Tateishi J.,Kitamoto T.1998: "Codon 219 Lys allele of PRNP is not found in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease"Ann Neurol. 43. 826-828 (1999)

[文献書誌] Iino K.,Sasano H.,Oki Y.,Andoh N.,Shin R-W.,Kitamoto T.,Totsune K.,Takahashi K.,Suzuki H.,Nagura H.,Yoshimi T.: "Urocortin expression in human central nervous system"Clin Endocrinol. 50. 107-114 (1998)

[文献書誌] Murayama H.,Shin R-W.,Higuchi J.,Shibuya S.,Muramoto T.,Kitamoto T.: "Interaction of aluminum to PHFτ in Alzheimer disease neurofibrillary degeneration evidenced by desferrioxamine-assisted chelating autoclave method"Am J Pathol. 155. 877-885 (1999)

[文献書誌] Higuchi M.,Tashiro M.,Arai H.,Okamura N.,Hara S.,Higuchi S.,Itoh M.,Shin R-W.,Trojanowski JQ.,Sasaki H.: "Glucose hypometabolism and neuropathological correlates in brains of dementia with Lewy bodies"Experimental Neurology. (in press). (2000)

1999 年度実績報告書

辛龍雲東北大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (40271910)