1999 年度実績報告書

線条体神経細胞でのレセプター刺激/蛋白リン酸化を介する細胞内シグナリングの解析

研究課題

研究課題/領域番号	10680727
研究機関	久留米大学
研究代表者	西昭徳久留米大学, 医学部, 講師 (50228144)
研究分担者	東英穂久留米大学, 医学部, 教授 (10098907)
キーワード	線条体 / ドーパミン / リン酸化 / DARPP-32 / プロテインホスファターゼ1
研究概要	線条体ではドーパミンにより制御される蛋白DARPP-32(dopamine-and cAMP-regulated phosphoprotein of Mr 32kDa)が選択的に発現しており、DARPP-32はイオンチャンネルやポンプの機能、さらには神経細胞の興奮性を調節している。DARPP-32はプロテインキナーゼA(PKA)によりThr34残基がリン酸化されて初めてプロテインフォスファターゼ(PP)-1活性抑制蛋白として作用するため、ドーパミンなどの神経伝達物質や細胞内情報伝達物質によるリン酸化調節機構の解明は極めて重要である。本研究は、神経伝達物質によるDARPP-32リン酸化調節機構、及び、ドーパミン細胞内シグナリング機構の解明を目指しており、以下の結果を得た。 (1)アセチルコリンによるDARPP-32/Thr34残基リン酸化調節の検討では、カルバコールがDARPP-32リン酸化を促進することが明らかとなった。さらに、カルバコールの作用は、ムスカリンレセプター刺激を介していることを明らかにした。 (2)DARPP-32/Thr34残基脱リン酸化機構の検討では、カルシニューリンとPP-2Aが相補的に作用してDARPP-32リン酸化レベルを低く維持していることが明らかになった。 (3)DARPP-32/Thr75残基サイクリン依存性キナーゼ(cdc2、cdk5)によりリン酸化される。Thr75残基がリン酸化されたDARPP-32はPKA活性抑制蛋白として作用することが明らかとなった。 (4)PKA活性化はThr75残基リン酸化レベルを低下させるという結果を得た。"PKAはThr75残基を脱リン酸化することでPKA抑制系を取り除き、Thr34残基をより効率良くリン酸化する"というポジティブフィードバック機構(ドーパミンD1シグナル増幅機構)の存在が示唆された。

研究成果
(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] Bibb JA et al.: "Phosphorylation of DARPP-32 by cdk5 modulates dopamine signalling in neurons."Nature. 402. 669-671 (1999)
[文献書誌] Nishi A et al.: "Role of calcineurin and protein phosphatase-2A in the regulation of DARPP-32 dephosphorylation in neostriatal neurons."J.Neurochem.. 72. 2015-2021 (1999)
[文献書誌] Nishi A et al.: "Requirement for DARPP-32 in mediating effect of dopamine D2 receptor activation."Eur.J.Neurosci.. 11. 2589-2592 (1999)
[文献書誌] Nishi A et al.: "Regulation of Na^+,K^+-ATPase isoforms in rat neostriatum by dopamine and protein kinase C."J.Neurochem.. 73. 1492-1501 (1999)
[文献書誌] Fienberg AA et al.: "DARPP-32,regulator of the efficacy of dopaminergic neurotransmission"Science. 281. 838-842 (1998)
[文献書誌] Greengard P et al.: "The DARPP-32/protein phophatase-1 cascade: a model for signal integration"Brain Research Brain Research Reviews. 26. 274-284 (1998)
[文献書誌] 西昭徳: "ドーパミンによって制御される線条体蛋白質DARPP-32-プロテインホスファターゼ1抑制蛋白質としての役割-"蛋白質核酸酵素. 43(12). 2172-2181 (1998)

1999 年度 実績報告書

線条体神経細胞でのレセプター刺激/蛋白リン酸化を介する細胞内シグナリングの解析

研究代表者

西 昭徳 久留米大学, 医学部, 講師 (50228144)

研究成果

[文献書誌] Bibb JA et al.: "Phosphorylation of DARPP-32 by cdk5 modulates dopamine signalling in neurons."Nature. 402. 669-671 (1999)

[文献書誌] Nishi A et al.: "Role of calcineurin and protein phosphatase-2A in the regulation of DARPP-32 dephosphorylation in neostriatal neurons."J.Neurochem.. 72. 2015-2021 (1999)

[文献書誌] Nishi A et al.: "Requirement for DARPP-32 in mediating effect of dopamine D2 receptor activation."Eur.J.Neurosci.. 11. 2589-2592 (1999)

[文献書誌] Nishi A et al.: "Regulation of Na^+,K^+-ATPase isoforms in rat neostriatum by dopamine and protein kinase C."J.Neurochem.. 73. 1492-1501 (1999)

[文献書誌] Fienberg AA et al.: "DARPP-32,regulator of the efficacy of dopaminergic neurotransmission"Science. 281. 838-842 (1998)

[文献書誌] Greengard P et al.: "The DARPP-32/protein phophatase-1 cascade: a model for signal integration"Brain Research Brain Research Reviews. 26. 274-284 (1998)

[文献書誌] 西 昭徳: "ドーパミンによって制御される線条体蛋白質DARPP-32-プロテインホスファターゼ1抑制蛋白質としての役割-"蛋白質核酸酵素. 43(12). 2172-2181 (1998)

1999 年度実績報告書

西昭徳久留米大学, 医学部, 講師 (50228144)

[文献書誌] 西昭徳: "ドーパミンによって制御される線条体蛋白質DARPP-32-プロテインホスファターゼ1抑制蛋白質としての役割-"蛋白質核酸酵素. 43(12). 2172-2181 (1998)