Ca^<2+>チャネル遺伝子欠損を原因とする神経疾患モデルマウスの作製とその解析

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10680755
• 研究機関: 岡崎国立共同研究機構
• 研究代表者: 森 泰生 岡崎国立共同研究機構, 生理学研究所, 助教授 (80212265)
• キーワード: Ca^<2+>チャネル / 神経疾患モデル / 遺伝子欠損マウス / 運動失調 / ミュータントマウス / 変異

研究概要

小脳性運動失調を示す変異マウスであるRolling Nagoya(tg-rol)の原因変異を、電位依存性Ca^<2+>チャネルP/Q型のチャネル形成サブユニットα_<1A>(或いはBI)遺伝子上に同定した。tg-rol変異はα_<1A>チャネルにおける第3繰り返し単位の電位センサー領域S4に、アルギニン残基からグリシン残基へのアミノ酸置換を生じることが明らかとなった。組み換えP/Q型α_<1A>チャネル及び小脳プルキンエ細胞におけるP型α_<1A>チャネル活性化の電位存性に本置換は、所謂"gating charge"の中和で説明可能な変化をあたえた。また、スライス標本プルキンエ細胞にも発生異常が観察され、tg-rol変異は神経細胞の情報統合機能を損なうことが明らかとなった。さらには、小脳脊髄変性症6型(SCA6)において、α_<1A>チャネルのポリグルタミン伸長が活性化、及び不活性化の電位依存性の異常も明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Walker D: "A new β-subtype specific interaction in α_<1A> subunit controls P/Q-type Ca^<2+> channel activation"J Biol Chem. 274. 12383-12395 (1999)
• [文献書誌] Wakamori M: "Auxiliary subunits operate as a molecular switch in determining gating behavior of unitary N-type Ca^<2+> channel currents"J Physiol. 517.3. 659-672 (1999)
• [文献書誌] Matsuyama Z: "Direct alternation of the P/Q-type Ca^<2+> channel property by polyglutamine expansion in spinocerebellar ataxia b (SCA6)"J Neurosci.. 19. RC14, 1-RC14, 5 (1999)
• [文献書誌] Takahashi E: "Isolation and functional characterization of the 5'-upstream region of mouse P/Q-type Ca^<2+> channel α_<1A> subunit gene"Biochem Biophys Res Comm. 260. 54-59 (1999)
• [文献書誌] Okada T: "Molecular and functional characterization of a novel mouse TRP homologue TRP7"J Biol Chem. 274. 27359-27370 (1999)
• [文献書誌] Bichet D: "The I - II loop of Ca^<2+> channel α_<1A> subunit contains an endoplasmic reticulum retention signal antagonized by the βsubunit"Neuron. 25. 177-190 (2000)
• [文献書誌] 森 泰生: ""イオンチャネルと疾患 -基礎と臨床-" 現代医療""倉智嘉久編. 200 (1999)