| 研究概要 |
ブチロフェノン誘導体のブロムペリドール(BP)はハロペリドール(HP)類似薬で、抗精神薬として臨床的に広く用いられている。これまでにHPの代謝にチトクロームP450(CYP)3Aが関与することを明らかにしたが、BPの代謝に関与するCYP分子種は特定されていない。BPはHP同様に、酸化的脱アルキル化を受け、4-フルオロベンゾイルプロピオン酸(以下FBPA)へ代謝される。今回は、BPの代謝に関与するCYP分子種を同定し、in vivoにおけるその分子種活性の変化が、実際にBPの体内動態に影響するかについて検討した。
その結果、BPの酸化的脱アルキル化反応はCYP3Aによってのみ触媒されることが明らかになった。そこで8週齢の雄性Sprague-Dawley系ラットを用い、BP(0.5mg/kg,i.v.)の体内動態に対するCYP3Aの阻害剤であるエリスロマイシン(100mg/kg/day 7日間)とCYP3Aの誘導剤であるデキサメサゾン(80mg/kg/day 2日間)の影響について検討した。CYP3Aの阻害剤であるエリスロマイシン前処置でBPの血中からの消失が遅れ、またCYP3Aの誘導剤であるデキサメサゾン処置によってBPの血中からの消失が早くなった。BPの半減期を求めたところ、コントロール2.4時間、エリスロマイシン前処置群3.3時間、デキサメサゾン前処置群1.4時間となり、CYP3A活性の変動によりBPの体内動態が影響を受けることが示された。
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