メタポトロピックグルタミンレセプターに対する麻酔薬、アルコールの作用機序解明

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10770778
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 南 浩一郎 産業医科大学, 医学部, 助手 (70279347)
• キーワード: メタポトロピックグルタミンレセプター / 麻酔薬 / G蛋白結合受容体 / アフリカツメガエル卵母細胞発現系 / アルコール / 燐酸化酵素阻害薬

研究概要

最近、メタボトロピックグルタミン受容体、セロトニン受容体、ムスカリン受容体といったG蛋白結合受容体が中枢神経系において記憶に関与しているという報告がなされ、麻酔薬やアルコールが、これら構造の異なるメタボトロピックグルタミン受容体にどのように作用するか関心がもたれている。一方、アフリカツメガエル卵母細胞発現系は中枢神経系のG蛋白結合受容体に対する薬剤の作用を検討する実験系として広く使用されている。今回の私の研究においては麻酔薬の記憶障害作用や健忘作用を詳しく探る目的で(1)アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いて、麻酔薬とアルコールが2つのメタボトロピックグルタミン受容体のサブタイプ(mGluR1,mGluR5)にいかに作用するかを検討する。現在まで麻酔薬(ハロセン)、アルコールがメタボトロピックグルタミン受容体のサブタイプmGluR5を抑制するがmGluR1に対しては影響がないという結果を得ている。さらに、燐酸化酵素阻害薬(GF109203X)を用いてこれらの抑制作用に細胞内燐酸化酵素がどのように関与しているか検討した結果、GF109203Xはこれらの麻酔薬、アルコールのサブタイプmGluR5の抑制効果を消失させた。今後はさらに、(3)燐酸化酵素と麻酔薬、アルコールの関係を明らかにするため、2つのサブタイプ(mGluR1,mGluR5)のProtein Kinase Cの燐酸化部位を他のアミノ酸に変えたMutant receptorをつくり、麻酔薬やアルコールの作用を調べる。これらの結果を踏まえて麻酔薬やアルコールのメタボトロピックグルタミン受容体への作用機序を明らかにしたいと考えている。

研究成果

• [文献書誌] Minami K.,et al.: "Effects of ethanol and anesthetics on type 1 and 5 metabotropic glutamate receptors expressed in xenopus laevis oocytes" Molecular Pharmacology. 53. 148-156 (1998)
• [文献書誌] Toyohira Y.,et al.: "Down-regulation of the noradrenaline trasporter by Interferon-α in cultured bovine adrenal medullary cells" Jouanal of Neurochemistry. 70・4. 1441-1447 (1998)
• [文献書誌] Minami K.,et al.: "Sites of volatile anesthetic action on kainate (Glutamate Receptor 6) receptors" The Journal of Biological Chemistry. 273・14. 8248-8255 (1998)
• [文献書誌] Yanagihaya N.,et al.: "Stimulatory effect of lymphocyte-derived factor on catecholamine efflux from cultured bovine adrenal medullary cells" Neuroscience Letters. 243. 25-28 (1998)
• [文献書誌] Segawa K.,et al.: "C-type Natriuretic peptide inhibits rat mesangial cell proliferation by a phosphorylation-dependent mechanism" Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 357. 70-76 (1998)
• [文献書誌] Yoshimura R.,et al.: "An active metabolite of carbamazepine,carbamazepine-10,11-epoxide,inhibits ion channel-mediated catecholamine secretion in cultured bovine adrenal medullary cells" Psychopharmacology. 135. 368-373 (1998)