| 研究概要 |
活性型ビタミンD(1α,25-ジヒドロキシビタミンD_3)は,生体のカルシウムホメオスタシスを司るのみでなく,細胞の分化や増殖に関わるホルモンである.これらの多様な作用は骨粗鬆症や癌治療への応用を期待させ,誘導体合成の推進力となっている.しかしながら,合成上の困難のために,活性型ビタミンDのA環修飾体は少なく,活性保持に必要な構造に未だ議論が残っている.そこで,A環構造と活性の関連を検討するため,A環2位にメチル基を導入した化合物をデザイン・合成した.A環上の2つの水酸基は天然型である(1α,3β)が活性が強く,いずれのエピマーも活性が大きく低下することが知られている.しかし,ビタミンD作用発現の引き金となるビタミンDレセプター(VDR)との結合では,水酸基のconfigurationではなくA環全体として認識されると考え,天然型(1α,3β)に固定せず,A環上の置換基について可能なすべての立体異性体を合成した.
市販のVDRを用いて一次スクリーニングした結果, A環2位にメチル基を導入すると活性が変化すること,とりわけ2αメチル基の導入はVDR結合能を天然型の4倍に増強することを見いだした.さらに,A環2位メチル置換に加え,側鎖部の20位エピ化を組み合わせると,レセプタ結合能が加算的に変化した.現在,これらふたつの構造修飾が他のビタミンD活性にどのような効果をもたらすのかを検討している.
|
