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中枢神経変性疾患において特定の脳部位の神経細胞が変性・脱落を起こす原因の一つとして、内因性の神経毒性物質が脳内に高レベルで蓄積することが引き金となるケースが考えられる。申請者はトリプトファンの代謝過程で生成する3-ヒドロキシキヌレニン(3-HK)が培養線条体神経細胞に対して非常に低濃度で神経毒性を発揮することを報告した。本年度は3-HKの毒性発現におけるキサンチン酸化酵素の関与、および3-HKのNーmethyl-D-aspartate(NMDA)興奮毒性に対する影響について検討を行った。
1.キサンチン酸化酵素の活性化を抑制するアプロチニン(セリンプロテアーゼ阻害薬)の作用について検討したところ、アプロチニンの同時適用によって培養線条体神経細胞に対する3-HKの毒性は顕著に抑制された。また無細胞系の溶液状態において3-HKが自動酸化によって過酸化水素を発生することを見い出した。この過酸化水素の発生速度は、キサンチン酸化酵素およびスーパーオキシドジスムターゼの添加によって増大したことから、細胞内においてはこれらの酵素が3-HKの自動酸化促進および毒性の発現に関与することが示唆された。2.切片培養を用いて中脳黒質ドパミンニューロンの生存に対する3-HKの影響を調べたところ、3-HK(3-10μM)はそれ自身ではドパミンニューロンに対して顕著な毒性を示さなかったが、NMDAと共添加すると興奮性神経毒性を増強する傾向が認められた。以上の結果は、3-HKが中枢神経変性疾患における病態形成に関与する可能性を支持し、また3-HKの毒性発現メカニズムの一端を明らかにした点で有意義な知見である。
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