長寿に関連するミトコンドリア遺伝子型の解明

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10832009
• 研究機関: (財)応用生化学研究所
• 研究代表者: 田中 雅嗣 (財)応用生化学研究所, 研究部長 (60155166)
• 研究分担者: 八木 國夫 (財)応用生化学研究所, 所長 (00022749) ; 米田 誠 福井医科大学, 第二内科, 助手 (70270551)
• キーワード: ミトコンドリアDNA / 長寿 / 遺伝子多型 / 加齢 / 糖尿病 / 心筋梗塞 / パーキンソン病 / 活性酸素種

研究概要

体細胞におけるミトコンドリアDNA(mtDNA)に対する酸化的損傷と、それに起因するmtDNA変異の蓄積が、加齢における重要な因子として注目されている。それぞれの個体のもつmtDNA多型が、活性酸素種に対する抵抗性、疾患に対する感受性、あるいは個体の寿命などに影響を与えていると考えられる。本研究の目的は、百寿者において見いだされた長寿に関連するmtDNA多型との比較によって、mtDNA多型がアルツハイマー病・パーキンソン病などの加齢に伴って進行する神経変性疾患の病態にどのような影響を与えているかを解明することにある。また、動脈硬化における脂質過酸化反応、発癌過程における活性酸素種による核DNAの酸化的損傷などが注目されているので、mtDNA型の相違によってミトコンドリアからのラジカル産生量が異なるか、さらに動脈硬化あるいは発癌にいたる危険率が異なるかについて検証することを目指した。多数例の遺伝子型を決定するために簡便な発色分析法を開発し、1型および2型糖尿病、高脂血症、心筋梗塞、脳梗塞・脳出血の患者におけるA型およびC型mtDNAの頻度を解析した。その結果、1型糖尿病において糖尿病性腎症を発症した患者にC型mtDNAの頻度が高いことを明らかにした。また心筋梗塞に関して、A型mtDNAを有する個体は喫煙により発症年齢が顕著に低下すること、C型mtDNAを有する個体は高脂血症の合併により発症年齢が顕著に低下することが明らかになった。A型およびC型の間の機能的相違を明らかにするために、胎盤血から血小板を単離し、mtDNAを欠く細胞と血小板とを融合させ、A型とC型のmtDNAを有する不死化細胞株を確立した。これらの細胞株を用いて、高酸素条件下における、過酸化物の細胞内発生量、ミトコンドリア内膜のポテンシャルの低下傾向、細胞死の誘導され易さの相違を明らかにする予定である。

研究成果

• [文献書誌] Tanaka M et al: "Mitochondrial genotype associated with longevity." Lancet,1998. 351. 185-186 (1998)
• [文献書誌] Gong J-S,Tanaka M et al: "Mitochondrial genotype frequent in centenarians predisposes resistance to adult-onset diseases" J.Clin.Biochem.Nutr.24. 105-111 (1998)
• [文献書誌] Zhang J,Tanaka M et al: "Peroxide production and apoptosis in cultured cells carrying mtDNA mutation causing encephalomyopathy" Biochem.Mol.Biol.Int.46. 71-79 (1998)
• [文献書誌] Miura J,Tanaka M et al: "An IDDM patient who complained of chest oppression with ischemic changes on ECG in insulin-induced hypoglycemia" Diabetes Res.Clin.Pract.39. 31-37 (1998)
• [文献書誌] Matsumori A,Tanaka M et al: "Hepatitis C virus infection and heart diseases:a multicenter study in Japan" Jpn.Circ.J.62. 389-391 (1998)
• [文献書誌] Hattori N,Tanaka M et al: "Genotype in the 24-kDa subunit gene (NDUFV2) of mitochondrial complex I and susceptibility to Parkinson disease" Genomics. 49. 52-58 (1998)
• [文献書誌] Borgeld H-J W,Tanaka M et al: "Appropriately spaced nuclear localizing signals are necessary for efficient nuclear import of non-nuclear proteins" Biochem.Biophys.Res.Commun.in press. (1999)
• [文献書誌] 田中雅嗣: "ミトコンドリアDNAと長寿" 臨床検査. 42. 1571-1575, (1998)
• [文献書誌] 田中雅嗣: "ミトコンドリアと老化" 実験医学. 16. 2293-2299 (1998)
• [文献書誌] 田中雅嗣: "ヒトの老化とミトコンドリアDNA" 生物の科学 遺伝. 52. 32-37 (1998)
• [文献書誌] 田中雅嗣: "神経系の老化とミトコンドリア" 神経進歩. 42. 719-726 (1998)
• [文献書誌] 田中雅嗣: "ミトコンドリアDNA多型と長寿" 臨床化学. 27. 192-201 (1998)
• [文献書誌] 田中雅嗣: "ミトコンドリアと活性酸素" Clinical Neuroscience. 17. 348-349 (1998)
• [文献書誌] 田中雅嗣: "ミトコンドリア心筋症 循環機能検査ハンドブック(北畠 顕,小川 聡,永井良三,堀 正二編)" 中山書店, 545-548 (1998)
• [文献書誌] 田中雅嗣ら: "長寿あるいは成人発症性疾患に関連するミトコンドリア遺伝子型 心筋の構造と代謝-1997-Vol.20" 六法出版社, 235-240 (1998)
• [文献書誌] 米田 誠,田中雅嗣: "ミトコンドリアと老化 新老年学〔第2版〕(折茂 肇,井藤英喜,冷水 豊,江藤文夫,袖井孝子,大内尉義,福地義之助,後藤佐多良,藤田美明,柴田 博編)" 東京大学出版会, 80-84 (1999)