ヒスチジン脱炭酸酵素欠損マウスにおけるヒスタミンの由来:ヒスタミンの新規合成経路の可能性

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10877014
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 渡邉 建彦 東北大学, 医学部, 教授 (70028356)
• 研究分担者: 桜井 映子 東北大学, 医学部, 教務職員 ; 大津 浩 東北大学, 医学部, 講師 (60250742)
• キーワード: ヒスタミン / ヒスチジン脱炭酸酵素 / ノックアウトマウス / 血液脳関門 / ヒスタミンの吸収

研究概要

ヒスタミンの合成酵素であるヒスチジン脱炭酸酵素(HDC)ノックアウトマウス作成し、野生型(+/+)、ノックアウト(-/-)マウスの各臓器、特に、胃、脳のHDC活性とヒスタミン含量を測定した。+/+マウスのHDC活性は、胃、脳では、それぞれ、1.410±0.042,0.291±0.199pmol/min/mg proteinであり、-/-マウスでは、それぞれ、0.019±0.016,0.022+0.015と予想通り測定限界までに減少していた。一方、ヒスタミン含量は、+/+マウスの胃、脳では、それぞれ、117,000±49,000、240±88pmol/g wet weightであったが、-/-マウスでは、それぞれ、500±100、37±11で、それぞれ、0.4、15%であった。即ち、特に、脳ではHDCは検出限界以下であるにかかわらず、ヒスタミンは、15%までしか減少していなかった。従って、このヒスタミンの由来として、次の3つの可能性が考えられる。(1)芳香族アミノ酸脱炭酸酵素によってL-ヒスチジンの脱炭酸反応が触媒される。(2)新規のヒスタミン合成経路が存在する。(3)ヒスタミンが腸管から吸収される。上記の内、(3)の可能性を検討した。市販のマウス餌(日本農産、ラボMRブリーダー)のヒスタミン含量は、79.5ng/gであったので、ヒスタミン量を低下させた餌(#3,1.45ng/g)を調製した。この#3の餌を5日間投与すると、-/-マウスの脳のヒスタミン含量は、普通食投与マウスのそれの78%に低下していた。この餌に15mg/gのヒスタミンを添加したものを投与したところ、ヒスタミン含量は、約3倍になっていた。即ち、ヒスタミンが、腸管から吸収され、視床下部、最終野など血液脳関門の疎なところから入るものと思われる。現在、脳を潅流して血液成分を除き、脳の各部位におけるヒスタミン量を検討中である。

研究成果

• [文献書誌] A. Kuramasu: "Mast cell/basophil-specific transcriptional regulation of human L-histidine decarboxylase gene expression by CpG methylation in the promoto region" J. Biol. Chem.273,47. 31607-31614 (1998)
• [文献書誌] K. Maeda: "Induction of L-histidine decarboxylase in a human mast cell line, HMC-1." Exp. Hematol.26,2. 325-331 (1998)
• [文献書誌] Y. Takeshita: "Histamine modulates high-voltage-activated calcium channels in neurons dissociated from the rat tuberomammillary nucleus." Neuroscience. 87,3. 797-805 (1998)
• [文献書誌] H. Toyota: "Decreased central histamine in amuygdaloid kindling rats." Brain Res.802.1. 241-246 (1998)
• [文献書誌] K. Yanai: "Behavioral characteriztion and amouts of brain monoamines and thier metabolites in mice lacking histamine Hl receptors." Neuroscience,. 87,2. 479-487 (1998)
• [文献書誌] K.Yanai: "Tageting disruption of hsitamine Hl receptors in mice : Behavioral neurochemical characterization." Life Sci.62,13. 1607-1610 (1998)
• [文献書誌] K. Maeyama: "Progress in HPLC-HPCE, Vol. 7 (Ed. By G. A. Qureshi)" VSP, 65 (1998)
• [文献書誌] K. Onodera: "The Histamine H3 Receptors as Targets for New Drugs." Elsevier, 13 (1998)