1999 年度実績報告書

水酸化グアニンのゲノム塩基配列レベルでの解析と遺伝子変異

研究課題

研究課題/領域番号	10877029
研究機関	産業医科大学
研究代表者	野本実産業医科大学, 医学部, 講師 (00164749)
研究分担者	葛西宏産業医科大学, 産業生態科学研究所, 教授 (40152615)
キーワード	8-ヒドロキシグアニン / 腎化学発癌 / 鉄・ニトリロ三酢酸 / Tsc 2遺伝子 / Pkd 1遺伝子 / Nth 1遺伝子 / 核移行シグナル / ミトコンドリア移行シグナル
研究概要	8-ヒドロキシグアニン(以下8-OH Gua)の生成を誘起し、腎化学発癌を引き起こす「鉄・ニトリロ三酢酸」を投与したラット腎臓ゲノムDNAを用いて、癌抑制遺伝子の候補とされているTsc2遺伝子や、その前後にclusterして存在している損傷塩基修復酵素遺伝子(Nth 1)及び嚢胞腎の原因遺伝子(Pkd 1)を対象として、8-OH Guaの生成を解析し、遺伝子塩基変異と8-OH Guaとの相関を明らかにすることを目的としている。 Tsc 2遺伝子及びPkd 1遺伝子では、遺伝病患者の家系解析や腎化学発癌実験動物の解析から遺伝子変異が高頻度に起こっていることが明らかになっている、両遺伝子の3'-側の遺伝子後半部分に集中的に8-OH Guaが生成していたことは、平成10年度に既に報告した。今年度は、チミン・グリコールを修復する酵素Nth 1の遺伝子について、8-OH Guaの生成を解析したが、結果を記述する前に、この酵素の蛋白構造の概要を説明したい。本酵素の大腸菌ホモログは、約210アミノ酸からなり、これに相同な配列は哺乳類Nth 1酵素蛋白質にも存在するが、哺乳類Nth 1ではN-末端側にさらに約90アミノ酸からなる新規なドメインが存在する。酵素の活性中心を含む上記の210アミノ酸部分に相当する遺伝子領域では、8-OH Guaの生成レベルは低いのに対し、N-端ドメインに相当する領域では8-OH Guaの生成が高いレベルで集中的に観察された。このN-端ドメインには、核移行及びミトコンドリア移行シグナル、塩基除去修複合体を構成する他の分子との会合部位などが想定され、このドメインの塩基変異は「挙動の異常な」蛋白質産物の生成が予想され、発癌との関連や8-OH Guaの集中的生成の分子機構解明等を念頭において、さらに研究を発展させたいと考えている。

研究成果
(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Minoru Nomoto et al.: "Analysis of 8-hydroxyguanine in the rat kidney genomic DNA after administration of a renal carcinogen,ferric nitrilotriacetate"Carcinogenesis. 20(5). 837-841 (1999)
[文献書誌] Minoru Nomoto et al.: "Structural Basis for the Regulation of UDP-N-Acetyl-α-D-galactosamine:Polypeptide N-Acetylgalactosaminyl Transferase-3 Gene Expression in Adenocarcinoma Cells"Cancer Research. 59(24). 6214-6222 (1999)
[文献書誌] Hitoshi Kusaba et al.: "Association of 5' CpG demethylation and altered chromatin structure in the promoter region with transcriptional activation of the multidrug resistance 1 gene in human cancer cells"Eur.J.Biochem.. 262. 924-932 (1999)
[文献書誌] Tomoko Ise et al.: "Transcription Factor Y-Box Binding Protein 1 Binds Preferentially to Cisplatin-modified DNA and interacts with Proliferating Cell Nuclear Antigen"Cancer Rasearch. 59. 342-346 (1999)
[文献書誌] Hiroshi Takano et al.: "Structural and functional analysis of the control region of the human DNA topoisomerase llα gene in drug-resistant cells"Anti-Cancer Drug Design. 14. 87-92 (1999)
[文献書誌] Manabu Furukawa et al.: "The role of an inverted CCAAT element in transcriptional activation of the human DNA topoisomerase llα gene by heat shock"J.Biol.Chem.. 273(17). 10550-10555 (1998)

1999 年度 実績報告書

水酸化グアニンのゲノム塩基配列レベルでの解析と遺伝子変異

研究代表者

野本 実 産業医科大学, 医学部, 講師 (00164749)

研究成果

[文献書誌] Minoru Nomoto et al.: "Analysis of 8-hydroxyguanine in the rat kidney genomic DNA after administration of a renal carcinogen,ferric nitrilotriacetate"Carcinogenesis. 20(5). 837-841 (1999)

[文献書誌] Minoru Nomoto et al.: "Structural Basis for the Regulation of UDP-N-Acetyl-α-D-galactosamine:Polypeptide N-Acetylgalactosaminyl Transferase-3 Gene Expression in Adenocarcinoma Cells"Cancer Research. 59(24). 6214-6222 (1999)

[文献書誌] Hitoshi Kusaba et al.: "Association of 5' CpG demethylation and altered chromatin structure in the promoter region with transcriptional activation of the multidrug resistance 1 gene in human cancer cells"Eur.J.Biochem.. 262. 924-932 (1999)

[文献書誌] Tomoko Ise et al.: "Transcription Factor Y-Box Binding Protein 1 Binds Preferentially to Cisplatin-modified DNA and interacts with Proliferating Cell Nuclear Antigen"Cancer Rasearch. 59. 342-346 (1999)

[文献書誌] Hiroshi Takano et al.: "Structural and functional analysis of the control region of the human DNA topoisomerase llα gene in drug-resistant cells"Anti-Cancer Drug Design. 14. 87-92 (1999)

[文献書誌] Manabu Furukawa et al.: "The role of an inverted CCAAT element in transcriptional activation of the human DNA topoisomerase llα gene by heat shock"J.Biol.Chem.. 273(17). 10550-10555 (1998)

1999 年度実績報告書

野本実産業医科大学, 医学部, 講師 (00164749)