Klotho欠損マウスにおける心筋細胞の分化異常に関する研究

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10877106
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 倉林 正彦 群馬大学, 医学部, 助教授 (00215047)
• 研究分担者: 永井 良三 群馬大学, 医学部, 教授 (60207975) ; 新井 昌史 群馬大学, 医学部, 助手 (60270857)
• キーワード: Klotho / ANP / BNP / Ca^<2+>-ATPase / 心筋細胞 / 老化 / 分化 / 遺伝子

研究概要

Klotho欠損マウスは、著しい中膜石灰化、血管内膜平滑筋の増殖、骨粗しよう症、肺気腫、生殖腺の萎縮など、早期老化に相当する多彩な変化を呈する。klotho遺伝子の発現は、腎臓と脳に多く認められるが、心筋にはわずかの発現を認めるのみである。しかし、心筋組織における、いくつかの遺伝子発現について解析したところ、10週齢のホモ個体において、野性型に比してSRのCa^<2+>-ATPaseのmRNAレベルが明らかに減少し、ANP-,BNPmRNAの発現が増加し、圧負荷により生ずる肥大心筋にみられる変化と合致していた。しかし、このマウスにおいては、明らかな心肥大や拡張性変化はない。このことから、心筋細胞の分化機構の異常が基礎にある可能性がある。しかし心筋における蛋白合成速度、およびRNA合成速度は、野生型、ヘテロ、ホモにて差はみとめられなかったことから、基本転写や蛋白への翻訳過程には明らかな異常はないと考えられる。一方、Klotho欠損マウスでの肺組織では組織的には肺気腫の変化が強くおこるにも関わらず、RNAレベルの検討ではcollagenやTGFbなど細胞外マトリックスの産生に関与する因子の増加がみられていることを観察している。この事実から、心筋にみられるANP,BNPの過剰発現は、負荷に対する過剰反応あるいは細胞レベルではKlotho欠損が細胞外からの刺激に対して防御機構が低下していることを反映していることを示唆している。

研究成果

• [文献書誌] Ohyama Y.et.al.: "Molecular Cloning of Rat Klotho cDNA:Markedly decreased Expression of Klotho by Acute Inflammatory Stress" Biochem.Biophys.Res.Commun.251. 920-925 (1998)
• [文献書誌] Saito Y.et.al.: "Klotho Protein Protects against Endothelial Dysfunction" Biochem.Biophys.Res.Commun.248. 324-329 (1998)
• [文献書誌] Manabe I.et.al.: "Isolation of the embryonic form of smooth muscle myosin heaxy chain gene" Biochem.Biophys.Res.Commun.239. 598-605 (1997)
• [文献書誌] Kuro-o M.et.al: "Mutation of the mouse Klotho-gene leads to a syndrome resembling ageing" Nature. 390. 45-51 (1997)
• [文献書誌] Kurabayashi M.et.al: "Down-regulation of angiotensin II receptor type I in heart failure" Circulation. 9. 1104-1107 (1996)
• [文献書誌] Suzuki T et.al: "Preferential differentiation of P19 mouse embryonal carcinoma cells into smooth muscle cells" Circulation. 93. 1244-1249 (1996)
• [文献書誌] 倉林正彦・永井良三: "実験医学:血管の構築" 羊土社, (1998)
• [文献書誌] 倉林正彦・永井良三: "細胞工学:動脈硬化はどうやって起こるのか" 秀潤社, 288 (1999)