覚醒剤・コカイン・PCPによる薬物依存:A10神経を用いた分子細胞生理学的研究

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10877151
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 白谷 敏宏 鹿児島大学, 医学部附属病院, 助手 (60301389)
• 研究分担者: 瀧川 守國 鹿児島大学, 医学部, 教授 (70041423) ; 塩田 清二 昭和大学, 医学部, 助教授 (80102375) ; 矢田 俊彦 鹿児島大学, 医学部, 助教授 (60166527)
• キーワード: 腹側被蓋野 / A10神経 / Ca^<2+> / 精神分裂病 / Phencyclidine / dopamine / glutamate / 脱感作

研究概要

【目的】中脳辺縁系dopamine系の起始核に相当する腹側被蓋野(A10系)は側坐核・内側前頭前皮質に神経繊維を投射しており、逆にA10系は内側前頭前皮質からglutamateにより神経支配を受けている。Phencyclidine(PCP)はヒトに投与すると精神分裂病様の症状を引き起こすことから、分裂病のモデルとして注目されている。PCPによる精神異常発現にはdopamine系に対する影響が重要視されてきたが,最近では分裂病のglutamate仮説も唱えられている。そこでA10神経に対するPCPの作用を検討した。
【方法】生後6週のSDラットに、PCP10mg/kgまたは生理的食塩水(control)を7日間連続で腹腔内投与した。脳スライスから腹側被蓋野をパンチアウトし,パパインを用いて神経細胞を単離し、fura-2を用いて細胞内遊離Ca^<2+>濃度([Ca^<2+>]i)を灌流下に測定し、その後、抗Tyrosine-Hydroxylase抗体を用いて免疫染色を行いdopamine neuronを同定した。
【結果】Controlラットのdopamine neuronにおいてglutamateはCa^<2+>の細胞内流入を介して[Ca^<2+>]i増加を惹起し、この反応はPCP存在下(灌流液中)で抑制された。glutamateによる[Ca^<2+>]i増加のPCPによる抑制は、PCP連続投与ラットのdopamine neuronにおいて有意に減弱していた。
【結論・考察】A10のdopamine neuronにおいてPCPはglutamateによるCa^<2+>の細胞内流入を阻害すること、PCPを連続投与したラットにおいてはPCPの阻害効果が低下することが判明した。これはPCPの慢性投与により、A10神経のPCP感受性が低下すること(脱感作)を示している。これはPCPの薬理作用,精神分裂病の病態解明に有用な知見である。

研究成果

• [文献書誌] H.Fukuzako,S.Kodana,T.Shiratani,M.Takigawa: "Morphologic abnormalities of the medial temporal lobe and vacum septi pellucidi in schizophrenia." J.Brain Sci.24(4). 306-310 (1998)
• [文献書誌] K.Kita,T.Siratani,K.Takenouchi,H.Fukuzako,M.Takigawa: "Effects of D1 and D2 dopamone receptor antagonists on cocaine-induced self-stimulation and locomotor activity in rats." Eur.Neuropsychopharmacology. (in press). (1999)
• [文献書誌] T.Shiratani,K.Kita,I.Nagatomo,M.Takigawa: "Effects of PCP on intracranial seilf-stinlulation and cross-sensitization among PCO and methamphetamine or cocaine." Psychiatry and Clinical Neurosciencies.52. S18-S18 (1998)
• [文献書誌] Muroya S.,Yada T.,Shioda S.,Takigawa M.: "Glucose-sensitive neurons in the rat arcuate nucleus contain neuropeptide Y." Neuroscience Lett.(in press). (1999)
• [文献書誌] Funahashi,H.,Yada,T.,Takigawa,M.,Shioda,S.: "The effect of leptin on feeding-regulating neurons in the rat hypothalamus." Neuroscience Lett.(in press). (1999)