PPARγの内因性リガンドの精製と同定

2000 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10877173
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 戸辺 一之 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (30251242)
• 研究分担者: 鏑木 康志 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 山内 敏正 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 門脇 孝 東京大学, 医学部・附属病院, 助教授 (30185889) ; 植木 浩二郎 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
• キーワード: チアゾリジン誘導体 / PPARファミリー / PPARγのリガンド / 脂質代謝 / インスリン抵抗性

研究概要

チアゾリジン誘導体は脂肪細胞に発現しているPPARγに働きかけ脂肪細胞への分化を亢進し、in vivoでインスリン抵抗性を改善する。新たなチアゾリジン誘導体であるKRP-297をZucker fattyラットに投与するとBRL-49,653とは対照的に肝臓においてZucker fattyラットで低下していたパルミチン酸からのCO_2やケトン体産生能が回復することを見出した。また、肝臓での脂質産生や中性脂肪の蓄積の抑制という点でKRP-297はBRL-49,653より効果的であった。次にKRP-297のPPARファミリーの活性化能を検討するとPPARα、PPARγの活性化能のED_<50>はそれぞれ1.0μmol/L、0.8μmol/Lであった。また、PPARα、PPARγへの結合の解離定数はそれぞれ228nmol/Lであった。KRP-297はこれまでのチアゾリジン誘導体とは異なりPPARαに結合しかつPPARαを活性化することが明らかとなった。さらにKRP-297は肝でのacyl-CoA oxidaseの発現及び活性をそれぞれ1.5倍、1.8倍に上昇させた。KRP-297のPPARγの活性化作用はBRL-49,653に比べて弱いが、全身でのインスリン抵抗性改善佐用はBRL-49,653よりも良好である。このことはKRP-297のPPARγの活性化作用が存在し肝臓での脂質代謝改善佐用などを介して全身でのインスリン抵抗性改善作用に関与しているものと思われた(Murakami et al.,Diabetes 47:1841-1847,1998)。

研究成果

• [文献書誌] Okada,T., et al.: "Variants of neurogenis 3 gene are not asoociated with type 2 diabetes mellitus in the Japanese."Diabetologia. 44. 241-244 (2001)
• [文献書誌] Ogata,N., et al.: "Insulin receptor substrate-1 in osteoblast is indispensable for maintaing bone turnover."J.Clin.Invest.. 105. 935-943 (2000)
• [文献書誌] Hara,K., et al.: "A Pro12Ala polymorphism in PPARγ2 may confer resistance to type II diabetes."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 271. 212-216 (2000)
• [文献書誌] Ueki,K, et al.: "Normalisation of insulin resistance in IRS-1 deficient mice by adenovirus-mediated gene therapy-potential role of protein kinase B in liver for the systemic glucose homeostasis."J.Clin.Invest.. 105. 1437-1445 (2000)
• [文献書誌] Kubota,N., et al.: "Disruption of insulin receptor substrate-2 causes type 2 diabetes due to liver insulin resistance and lack of compemsatory β cell hyperplasia."Diabetes. 49. 1880-1889 (2000)
• [文献書誌] Yamauchi,T., et al.: "Prolactin-induced tyrosine phosphorylation of ErbB 2 via Jak2 as an essential element leading to proliferation of breast carcinoma cells."J.Biol.Chem.. 273. 33937-33944 (2000)
• [文献書誌] Terauchi,Y., et al.: "Increased insulin sensitivity and hypoglycemia in mice lacking p85α subunit of phosphoinositide 3-kinase."Nature Genetics. 21. 203-235 (1999)
• [文献書誌] Kubota,N., et al.: "PPARγ mediates high-fat diet-induced adipocyte hypertrophy and insulin resistance."Mol.Cell. 4. 597-609 (1999)
• [文献書誌] Okuno,A., et al.: "Troglitazone increases the number of small adipocytes without the change of white adipose tissue mass in obese Zucker rats."J.Clin.Invest.. 101. 1354-1361 (1998)
• [文献書誌] Yamauchi,T, et al.: "Growth hormone and prolactin stimulate tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate-1,2,3, their association with p85 phosphtatidylinostitol 3-kinase (PI3-kinase),and concomitantly PI3-kinase activation via JAK2 kinase."J.Biol.Chem.. 273. 15719-15726 (1998)
• [文献書誌] Murakami,K., et al.: "A novel insulin sensitizer acts as a coligand for peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPAR-α) and PPAR-γ.Effect of PPAR-α activation on abnormal lipid metabolism in liver of zucker fatty rats."Diabetes. 47. 1841-1847 (1998)