神経活動依存性遺伝子発現活性化機構の研究

1999 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10878141
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 宮本 英七 熊本大学, 医学部, 教授 (50109659)
• 研究分担者: 笠原 二郎 熊本大学, 医学部, 助手 (10295131) ; 山本 秀幸 熊本大学, 医学部, 講師 (60191433) ; 福永 浩司 熊本大学, 医学部, 助教授 (90136721)
• キーワード: シナプス伝達長期増強 / 学習 / 長期記憶 / MAPキナーゼ / CaMキナーゼII / 遺伝子発現 / 神経活動依存性 / 脳由来神経栄養因子

研究概要

mitogen-activated protein kinase(MAPキナーゼ)は、もともと細胞増殖因子受容体のチロシンキナーゼ活性化反応後に、細胞内に惹起される反応のカスケードの中で活性化され、遺伝子発現に関与している。本研究では、MAPキナーゼ活性化反応を介して、神経活動依存性に促進する遺伝子発現機構の解明を目指した。
Sweattら(アメリカ)は、海馬CA1領域におけるシナプス伝達長期増強(LTP)誘導時に、MAPキナーゼ活性化反応が惹起されることを報告した。私達は以前から、神経細胞において、グルタミン酸受容体刺激に続いてMPAキナーゼ活性化反応を観察した。したがって、本研究では、LTP誘導時におけるMAPキナーゼ活性化反応との相関性を解析した。1)成熟ラット海馬切片を用い、CA1領域への入力線維に100Hz、1秒間の電気的高頻度刺激を与え、LTPを誘導した。MAPキナーゼ活性は、LTP誘導後3分でピークを示し、その後、急速に減少した。2)100Hz、0.12秒間の短時間高頻度刺激および50ng/ml脳由来神経栄養因子(BDNF)は、それぞれ単独ではLTP誘導を惹起できなかったが、両者を同時に作用させると、LTPを誘導させることができた。MAPキナーゼ活性は、それぞれ単独刺激および両方の刺激下のいずれにおいても、活性化されなかった。一方、CaMキナーゼII活性は、BDNF単独のみにおいても、わずかの上昇がみられ、両方の刺激において、さらに上昇した。以上の結果は、LTP誘導にはMAPキナーゼ活性は相関せず、CaキナーゼIIが密接に相関していることを示している。MAPキナーゼはLTP維持に関与していることを示唆している。

研究成果

• [文献書誌] J. Liu: "Differential roles of Ca^<2+>/calmodulin-dependent protein kinase II and mitogen-activated protein kinase activation in hippocampal long-term potentiation."J. Neurosci.. 19. 8292-8299 (1999)
• [文献書誌] M. Ohmitsu: "Phosphorylation of myristoylated alanine-rich protein kinase C substrate by mitogen-activated protein kinase in cultured rat hippocampal neurons following stimulation of glutamate receptors."J. Biol. Chem.. 274. 408-417 (1999)
• [文献書誌] K. Matsumoto: "Cloning from insulinoma cells of synapsin I associated with insulin secretory granules."J. Biol. Chem.. 274. 2053-2059 (1999)
• [文献書誌] N. Masuko: "Interaction of NE-dlg/SPA102, a neuronal and endocrine tissue-specific membrane-associated guanylate kinase protein, with calmodulin and PSD-95/SAP90:A possible regulatory role in molecular clustering st synaptic sites."J. Biol. Chem.. 274. 5782-5790 (1999)
• [文献書誌] J. Kasahara: "Differential effects of a calcineurin inhinitor on glutamate-induced phosphorylation of Ca^<2+>/calmodulin-dependent protein kinase in cultured rat hippocampal neurons."J. Biol. Chem.. 274. 9061-9067 (1999)
• [文献書誌] H. Kuwahara: "A novel NE-dlg/SAP102-associated protein, p51-nedasin, realted to the amidohydrolase superfamily, interferes with the association between NE-dlg/SPA102 and N-Methy1-D-aspartate receptor."J. Biol. Chem.. 274. 32204-32214 (1999)
• [文献書誌] 宮本英七: "脳と神経:分子神経生物科学入門(編集:金子章道、川村光毅、植村慶一) 第3章 神経情報の統合、5.脳可塑性"共立出版. 7 (1999)
• [文献書誌] 宮本英七: "実験医学別冊 Bio Science 新用語ライブラリー:細胞内シグナル伝達 (第2版) (編集:山本 雅) カルモジュリン(Calmodulin)"羊土社. 2 (1999)