| 研究課題/領域番号 |
10F00431
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
望月 學 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授
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| 研究分担者 |
WANG J. 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 外国人特別研究員
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| キーワード | 加齢黄斑変性 / 脈絡膜血管新生 / アミロイドβ / 網膜色素上皮 / Bruch膜 / elastin / HTRA1 |
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| 研究概要 |
先進諸国における中高年の失明原因の首位である加齢黄斑変性(AMD)の中でも、滲出型AMDがより重篤な視覚障害を生じ、その原因は本来無血管である視細胞を含む網膜外層に脈絡膜血管新生が生じること(CNV)である。我々のグループはアミロイド(β)Aβを過剰蓄積するNEP-/-マウスでは早期AMDの病態は再現できたが、CNVは発生しなかった。その原因として、Aβ蓄積に加え、網膜と脈絡膜とを境界するバリアであるBruch膜の破綻が、CNV発生には不可欠でないかと考えた。HTRA1が滲出型AMDの発症に関与することがscience誌に発表されたことから、今年我々はAβがHTRA1の発現及び活性への影響を調べた。その結果、Aβが網膜色素上皮(RPE)におけるHTRA1の発現を有意に上げた。また、AβがHTRA1への結合能が有し、結合後にHTRA1のelastinを分解する活性を促進したとこが分かった。NEP-/-マウスにおいては、RPE細胞におけるHTRA1の発現が有意に上昇した。
Bruch膜のelastic層が野生型マウスと比較し、著明に破綻していることを明らかにした。Elastinは、Bruch膜のelastic層の主要な成分で、Bruch膜のintegrityの維持とCNVの制御に不可欠であることから、NEP-/-マウスにおいてBruch膜のelastic層が著明に破綻している結果はAMDのCNVの発症メカニズムの解明、またCNVマウスモデルの確立に意味深いと考えられる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
CNVマウスモデルの確立には、Bruch膜のelasic層破綻を惹起するのは大きな難題である。我々はAβがAMDの発症の原因物質と考えてきたが、Aβの過剰に蓄積マウスではCNVは発生しなかった。その原因、Bruch膜の破綻が惹起されていないと考えられる。今年の実験結果は、この難題の解決及びCNVマウスモデルの確立にはもの凄く意味深いと考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
NEP-/-マウスのおいて、Bruch膜のelasic層が破綻していることを確認するため、電顕と光顕などを用いて、組織学的に調べる予定。また、AβがHTRA1の活性を促進することを、elastin以外のsubstrateも使って確認したい。
その次、論文を作成するつもりである。
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