核内受容体の新規non-genomic機構の解明と創薬への応用

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 10J00300
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 伊藤 一明 筑波大学, 大学院・生命環境科学研究科, 特別研究員(PD)
• キーワード: Vitamin D受容体(VDR) / Smad

研究概要

申請者はリガンドが豊富に存在するビタミンD受容体(VDR)を用いて、VDRのgenomic活性とnon-genomic活性を測定したところ、種々のリガンドごとに両活性が相関しないことを見い出している。このことは、VDRを含む核内受容体のgenomic/non-genomic経路が特定のリガンドで分離できることを示している。核内受容体のgenomic機構(転写活性化機構)とnon-genomic機構(TGF-βシグナル抑制機構)を別々に制御できるリガンドを用いることで、これまで明らかになっていないnon-genomic機構の分子メカニズムを解明することができる。また、新たなタイプの治療薬の開発につながると考えられる。
本年度ではVDRによるTGF-βシグナル抑制機構の分子基盤を明らかにする目的で、Smadとの結合やnon-genomic活性に必要なVDRの機能ドメインを検索した。VDRはその分子構造から、リガンド非依存的な転写活性化領域のABドメイン、DNA結合領域のCドメイン、hingeであるDドメイン、リガンド結合領域・リガンド依存的転写活性化領域のEFドメインに分けることができる。各ドメイン欠損VDRを293細胞に発現させ、活性化型ビタミンD依存的TGF-βシグナル抑制活性を測定した結果、EFドメインがTGF-β経路の抑制とSmadとの結合に必要であることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Estrogen inhibits transforming growth factor beta signaling by promoting Smad2/3 degradation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ito I, Hanyu A, Wayama M, Goto N, Katsuno Y, Kawasaki S, Nakajima Y, Kajiro M, Komatsu Y, Fujimura A, Hirota R, Murayama A, Kimura^6, Imamura T, Yanagisawa J
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 285 ページ: 14747-14755
  • 査読あり
• [学会発表] ビタミンD受容体は非古典的制御機構で大腸癌細胞の浸潤を抑制する (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊藤一明、後藤夏華、大家祥平、川崎祥平、青木政人、柳澤純
  • 学会等名: 第69回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、リーガロイヤルホテル大阪
  • 年月日: 2010-10-23