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2010 年度 実績報告書

白血病幹細胞を標的とした新規治療法確立のための基礎研究

研究課題

研究課題/領域番号 10J00360
研究機関高知大学

研究代表者

西岡 千惠  高知大学, 医学部, 特別研究員PD

キーワード白血病幹細胞 / PTEN / p21 / STAT5
研究概要

チロシンキナーゼ阻害剤imatinibを長期間投与し続けることによってimatinib耐性白血病細胞株を樹立し、この細胞を用いて耐性化のメカニズムの解明を行った。その結果、長期間のimatinibの投与によってPTENのプロモーター領域におけるメチル化が起こり、PTENの発現が低下した。またimatinib耐性となった白血病患者から採取した白血病細胞においても同様に、PTENの発現が低下していることを見出した。更に、このPTENの発現低下に関連して、AKT, EKR, STAT5といったシグナル経路が活性し、細胞周期関連蛋白質であるp21, p53の発現が増加、結果的に薬剤耐性化が起こることを見出した(Leukemia 2010)。Imatinib感受性細胞は幹細胞のマーカーであるCD34抗原をほとんど発現していないのに対して、耐性細胞ではその90%以上がCD34抗原陽性であった。ゆえに、この耐性細胞は幹細胞の特性を備えており、白血病幹細胞の実験においていいモデルとなりえる。実際、耐性細胞で見られたPTENの発現抑制が白血病幹細胞でも報告されており、p21の発現増加も報告きれている。この耐性細胞を利用して、さらに耐性に関与していると考えられる遺伝子を模索中である。
また、我々はAML患者から採取した白血病細胞中のCD34+CD38-細胞とCD34+CD38+細胞をautoMACS(ミルテニーバイオテク株式会社)を使って分離し、蛋白質レベルでの発現レベルの比較も行っている。CD34+CD38-細胞はCD34+CD38+細胞に比べてJAK2/STAT5シグナルが活性化していることを見出した。そして、JAK2阻害剤を用いてこのシグナルを阻害するとCD34+CD38-細胞で高発現していたp21の発現が低下し、結果的に細胞増殖抑制が見られることを見出した(Int J Cancer 2010)。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2010

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] Inhibition of MEK/ERK signaling induces apoptosis of acutemyelogenous leukemi a cells via inhibition of eukaryotic initiation factor 4E-binding protein l and down-regulation of Mcl-12010

    • 著者名/発表者名
      Nishioka C
    • 雑誌名

      Apoptosis

      巻: 15 ページ: 795-804

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Successful treatment of imatinib-resistant hypereosinophilic syndrome with nilotinib2010

    • 著者名/発表者名
      Ikezoe T
    • 雑誌名

      Leukemia Research

      巻: 34 ページ: e200-e201

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of mTORC1 by RADOOI (everolimus) potentiates the effects of 1, 25-dihydroxyvitamin D (3) to induce growth arrest and differentiation of AML cells in vitro and in vivo2010

    • 著者名/発表者名
      Yang J
    • 雑誌名

      Exp Hematol

      巻: 38 ページ: 666-676

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Long-term exposure of leukemia cells to multi-targeted tyrosine kinase inhibitor induces activations of AKT, ERK and STAT5 signaling via epigenetic silencing of the PTEN gene2010

    • 著者名/発表者名
      Nishioka C
    • 雑誌名

      Leukemia

      巻: 24 ページ: 1631-1640

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of STAT5 by the inhibitor of janus kinases stimulates dormant human leukemia CD34(+)/CD38(-)cells and sensitizes them to, anti-leukemia agents.2010

    • 著者名/発表者名
      Ikezoe T
    • 雑誌名

      Int J Cancer

      巻: 印刷中

    • 査読あり
  • [学会発表] CD34+/CD38-leukemia stem cells aberrantly express CD82 adhesion molecule.2010

    • 著者名/発表者名
      Takayuki Ikezoe
    • 学会等名
      第52回米国血液学会総会
    • 発表場所
      オーランド
    • 年月日
      20101204-20101207
  • [学会発表] Long-term exposure of leukemia cells to multitargeted tyrosine kinase inhibitor induces epigenetic silencing of PTEN gene2010

    • 著者名/発表者名
      Chie Nishioka
    • 学会等名
      第72回日本血液学会・第52回日本臨床血液学会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2010-09-25
  • [学会発表] Inhibition of MEK/ERK signaling induces apoptosis of AML cells viainhibition of 4E-BP1 and down-regulation of Mcl-12010

    • 著者名/発表者名
      Chie Nishioka
    • 学会等名
      第69回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      大阪国際会議場
    • 年月日
      2010-09-22

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公開日: 2012-07-19  

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